پاسخ:
فارماکوکینتیک به زبان خیلی ساده یعنی “بدن چه بلایی سر دارو میآورد؟” یا به عبارت علمی، مطالعهی جذب (Absorption)، توزیع (Distribution)، متابولیسم (Metabolism) و حذف (Elimination) دارو از بدن است. این چهار مرحله با هم مخفف ADME را میسازند.
چرا مهم است؟ چون اگر ندانید دارو در بدن حیوان چقدر میماند، چطور پخش میشود و چطور دفع میگردد، نمیتوانید دوز مناسب، فاصلهی زمانی تجویز یا راه تجویز درست را انتخاب کنید. برای مثال، در متن اصلی صفحه ۱ آمده:
“For example, morphine is rapidly absorbed into the plasma from the injection site following intramuscular administration in dogs. Morphine distributes throughout the body, including the central nervous system (CNS) where it elicits its analgesic effects. Morphine is metabolized primarily to the inactive metabolite morphine-3-glucuronide, ending its pharmacological effect. The inactive metabolite is primarily eliminated in the urine.”
یعنی اگر مورفین را به سگ تزریق عضلانی بدهید، سریع جذب میشود، به CNS میرود و اثر ضددردی میدهد، سپس متابولیزه شده و از ادرار دفع میشود. اما در گربه، مورفین به شکل سولفات کونژوگه میشود که تفاوت گونهای مهمی است. پس دانستن این تفاوتها برای انتخاب داروی مناسب در گربه در مقابل سگ حیاتی است.
پاسخ:
جذب یعنی عبور دارو از محل تجویز به خون. راههای رایج شامل خوراکی (PO)، عضلانی (IM)، زیرجلدی (SC)، پوستی (TD) و مخاطی (TM) است.
حملکنندههای فعال (Transporters): مانند انتقالدهندههای آنیونی، کاتیونی و اسیدآمینه. این حملکنندهها قابل اشباع هستند (برخلاف نفوذ غیرفعال). مثلاً در سگها، جذب گاباپنتین (Gabapentin) با دوزهای بالا کمتر از حد انتظار است چون انتقالدهندهها اشباع میشوند (صفحه ۱: “absorption by transporters can be saturated, resulting in decreased rate or extent of absorption with higher doses”).
چرا بعضی داروها را تزریقی میدهیم؟
داروهای خوراکی ممکن است در معده تخریب شوند (مثل پنیسیلین)، یا متابولیسم عبور اول (First-pass metabolism) در کبد و روده آنها را کاهش دهد. اما تزریق IM یا SC از این متابولیسم عبور اول عبور میکند و فراهمی زیستی بالاتری دارد. همچنین در حیوانات کمآب یا شوکزده، جذب SC کاهش مییابد و IM ترجیح داده میشود (صفحه ۲: “SC injections may have decreased and erratic absorption due to dehydration, hypotension, hypothermia and obesity; in these patients, IM injections are preferred”).
نکته بالینی: فرمولاسیونهای با رهش طولانی (Extended-release) که برای انسان طراحی شدهاند،可能在 حیوانات جواب ندهند چون آناتومی و فیزیولوژی دستگاه گوارش متفاوت است. ممکن است دارو زودتر آزاد شود یا اصلاً آزاد نشود و دفع گردد.
پاسخ:
فراهمی زیستی یا F یعنی کسری از داروی تجویز شده که به صورت unchanged (تغییرنیافته) به گردش خون سیستمیک میرسد. به عبارت دیگر، میزان جذب کامل دارو.
کاربرد بالینی: اگر دارویی دچار متابولیسم عبور اول شدید است (مثل بسیاری از اپیوئیدها)، راه تزریقی یا مخاطی را انتخاب کنید تا F افزایش یابد.
پاسخ:
توزیع یعنی پخش شدن دارو در بافتهای بدن. عوامل مؤثر:
- لیپوفیلیسیته: داروهای لیپوفیل (چربیدوست) به راحتی از غشاها عبور میکنند و به بافتهای عمیق مثل CNS میرسند. داروهای آبدوست (مثل آمینوگلیکوزیدها) محدود به فضای خارج سلولی میمانند.
- خونرسانی بافت: بافتهای با خونرسانی بالا (مغز، کلیه، کبد) سریعتر با پلاسما تعادل برقرار میکنند. در شکل ۱۳۹.۱ (صفحه ۲) میبینید که فنتانیل به سرعت وارد مغز میشود (خط سبز)، اما بعداً به بافت کمخون مثل عضله (خط آبی) انتقال مییابد و از مغز خارج میشود (همین باعث کوتاهی اثر تحلیلی فنتانیل میشود).
- سد خونی-مغزی (BBB): برای داروهای غیرلیپوفیل، این سد مانع بزرگی است. اما پمپ p-gp داروهایی که وارد مغز شدهاند را به خون برمیگرداند. اگر حیوانی جهش در p-gp داشته باشد یا مهارکننده p-gp (مثل اسپینوساد) همزمان با سوبسترای p-gp (مثل آیورمکتین) دریافت کند، غلظت دارو در CNS افزایش یافته و مسمومیت رخ میدهد (صفحه ۳).
- اتصال به پروتئینهای پلاسما: داروهای با اتصال بالا (مثل سفووسین، >۹۵٪) کمتر به بافتها منتشر میشوند، اما این اتصال برگشتپذیر است و همیشه مقداری داروی آزاد وجود دارد که میتواند اثر کند (مثل بوپرنورفین با وجود اتصال بالا، اثر مرکزی خوبی دارد). متن صفحه ۳: “many references still caution against using multiple highly protein-bound drugs concurrently… but the likelihood of a true interaction is minimal”.
پاسخ:
متابولیسم یعنی تبدیل شیمیایی دارو به متابولیتهایی که معمولاً قطبیتر و قابل دفعتر هستند. دو فاز اصلی:
- فاز I (واکنشهای اکسایش، کاهش، هیدرولیز): آنزیمهای سیتوکروم P450 (CYP) مهمترین گروه هستند. مثلاً در سگ، دیازپام توسط CYP2B11 و CYP3A12/26 متابولیزه میشود.
- فاز II (کونژوگاسیون): افزودن یک گروه مثل گلوکورونید، سولفات یا استیل به دارو. آنزیمهای UGT (UDP-glucuronosyltransferase)، سولفوترانسفراز و N-استیلترانسفراز نقش دارند.
تفاوتهای گونهای بسیار مهم بالینی:
- گربهها در UGT1A6 و 1A9 نقص دارند ← بنابراین استامینوفن را نمیتوانند گلوکورونید کنند و مقدار زیادی از آن وارد فاز I میشود و متابولیتهای سمی تولید میکند (حتی در دوزهای پایین). (صفحه ۳)
- سگها فاقد آنزیم N-استیلترانسفراز هستند ← بنابراین پروکائین آمید را استیله نمیکنند و اثر ضدآریتمی آن فقط کلاس I است (نه کلاس I و III مانند سایر گونهها). همچنین سولفونامیدها در سگ بیشتر باعث واکنشهای حساسیتی میشوند. (صفحه ۳)
- ترامادول در سگ عمدتاً به متابولیت غیرفعال N-دسمتیلترامادول تبدیل میشود، اما در گربه به متابولیت فعال O-دسمتیلترامادول (با اثر اپیوئیدی قویتر) تبدیل میگردد (صفحه ۳).
تداخلات دارویی مهم (جدول ۱۳۹.۲ صفحه ۴):
- مهارکنندهها: کلرامفنیکل باعث افزایش غلظت فنوباربیتال و متادون میشود.
- القاکنندهها: فنوباربیتال باعث کاهش اثر کلرامفنیکل، دیازپام و دیگوکسین میشود (نیاز به افزایش دوز).
پاسخ:
حذف یعنی خروج دارو و متابولیتها از بدن. راههای اصلی:
- کلیوی (تصفیه گلومرولی، ترشح فعال توبولی و بازجذب توبولی):
- تصفیه گلومرولی به فشار خون و اتصال به پروتئین بستگی دارد. داروهای با اتصال بالا (مثل سفووسین) دیرتر دفع میشوند.
- ترشح فعال (توسط OAT و OCT) قابل اشباع است. مثلاً پروبنسید با پنیسیلین رقابت کرده و دفع پنیسیلین را کاهش میدهد (صفحه ۴).
- بازجذب غیرفعال به pH ادرار بستگی دارد. برای فنوباربیتال (اسید ضعیف)، قلیایی کردن ادرار باعث یونیزاسیون و افزایش دفع در مسمومیت میشود (صفحه ۵: “alkalinizing the urine results in phenobarbital ionization decreasing reabsorption… significantly increasing phenobarbital elimination in dogs”).
- صفراوی (Biliary secretion): داروهای با وزن مولکولی بالا (مثل دوکسیسیکلین) از صفرا دفع میشوند. اگر متابولیت کونژوگه در روده توسط فلور میکروبی دکونژوگه شود، داروی آزاد مجدداً جذب شده و چرخه انتروهپاتیک (Enterohepatic recycling) ایجاد میکند. به همین دلیل در مسمومیتها، زغال فعال چند دوزی تجویز میشود تا این چرخه قطع شود (صفحه ۵).
- سایر راهها: تنفس (داروهای استنشاقی)، شیر (در حیوانات شیرده، ممکن است به نوزاد برسد) و اشک (مثل ریفامپین که اشک را قرمز میکند).
نکته بالینی: در بیماری کلیوی، داروهای با دفع کلیوی (مثل آمیكاسین) باید با احتیاط و با TDM تجویز شوند. بهتر است داروی با دفع کبدی (مثل ماربوفلوکساسین) جایگزین شود.
پاسخ:
این پارامترها به شما کمک میکنند تا دوز و فاصلهی تجویز را بهینه کنید.
پاسخ:
- داروی ژنریک (Generic): تأیید شده توسط سازمان نظارتی (مثل FDA)، همان مادهی مؤثر، همان مقدار، فراهمی زیستی معادل (Bioequivalent)، و در کارخانههای تحت بازرسی ساخته میشود. فقط مواد غیرفعال (مثل طعمدهنده) ممکن است فرق کند.
- داروی کامپوند (Compounded): در داروخانهها با ترکیب مواد اولیه (API) ساخته میشود و نیازی به اثبات ایمنی، کارایی یا پایداری ندارد. در ایالات متحده، کامپوند از API غیرقانونی است و فقط از داروهای تأیید شده مجاز است.
- خطرات کامپوند: آزمونهای تصادفی در میسوری نشان داد که ۱۳ تا ۲۵٪ از داروهای کامپوند دارای محتوای مادهی مؤثر اشتباه (از ۳٪ تا ۲۲۵٪ مقدار برچسب) بودند (صفحه ۷). بنابراین، اگر با کامپوند درمان میکنید، نمیدانید دوز واقعی چقدر است و ممکن است بیاثری یا مسمومیت رخ دهد. متن اصلی: “random testing of compounded drugs… found 13-25% of tested drugs failed to have the correct drug content… as low as 3% and as high as 225% of the stated content”.
- توصیه: در صورت اجبار به استفاده از کامپوند، حتماً به صاحب حیوان توضیح دهید که ریسک بیشتر است و در صورت بروز عارضه، نمیتوان به راحتی آن را به دارو نسبت داد (ممکن است مشکل فرمولاسیون باشد).