داروهای سرکوبگر ایمنی رایج در دامپزشکی به چند دسته کلی تقسیم میشوند و هرکدام چه هدفی را در سیستم ایمنی نشانه میگیرند؟
گلوکوکورتیکوئیدها (Glucocorticoids) چگونه باعث سرکوب ایمنی میشوند و چرا اثراتشان گاهی سریع و گاهی دیر ظاهر میشود؟ (ژنومیک در مقابل غیرژنومیک)
چرا در گربهها باید از پردنیزولون (Prednisolone) به جای پردنیزون (Prednisone) استفاده کنیم و چاقی چه تاثیری بر دوز مصرفی دارد؟
عوارض جانبی مهم گلوکوکورتیکوئیدها در سگ و گربه چیست و آیا واقعاً گربهها نسبت به این داروها مقاومتر هستند؟
مکانیسم اثر آزاتیوپرین (Azathioprine) چیست و چرا شروع اثر آن هفتهها طول میکشد؟ تفاوت آن با مرکاپتوپورین چیست؟
چرا مصرف آزاتیوپرین در گربهها بسیار خطرناک است و عوارض اصلی آن (میلوساپرشن و هپاتوتوکسیسیته) چگونه مدیریت میشوند؟
مایکوفنولات موفتیل (Mycophenolate Mofetil) چه تفاوت اساسی در مکانیسم با آزاتیوپرین دارد و چرا شروع اثر آن سریعتر است؟
دوز شروع مناسب مایکوفنولات در سگ و گربه کدام است و چرا دوز ۱۵ میلیگرم به ازای هر کیلوگرم در گربهها خطرناک است؟
لفونوماید (Leflunomide) چگونه عمل میکند و چه پارادوکس عجیبی درباره سطح پلاسمایی آن و پاسخ بالینی وجود دارد؟
سیکلوسپورین (Cyclosporine) چه جایگاهی دارد، چرا نیمهعمر آن متغیر است و تداخل دارویی آن با کتوکونازول چگونه به نفع ما تمام میشود؟
پاسخ: داروهای سرکوبگر ایمنی عمدتاً سیستم ایمنی اکتسابی (Adaptive arm) را هدف میگیرند. این داروها در سگ و گربه به سه دسته اصلی تقسیم میشوند (مطابق جدول ۱۴۴.۱ که در ابتدای فصل آمده است):
پاسخ: گلوکوکورتیکوئیدها از دو مسیر اصلی اثر میکنند:
استناد از متن اصلی (برای درک دقیق تفاوت زمانی):
“GCs also have nongenomic actions that… typically take effect in minutes to hours, rather than hours to days as for the genomic actions.”
پاسخ: در سگها، پردنیزون خوراکی به خوبی توسط آنزیم ۱۱-بتا-هیدروکسیاستروئید دهیدروژناز کبدی به پردنیزولون (ماده فعال) تبدیل میشود. اما در گربهها، سطح زیر منحنی (AUC - Area Under the Curve) پردنیزولون بعد از مصرف پردنیزولون خوراکی، ۴ برابر بیشتر از زمانی است که پردنیزون خوراکی داده شود. این یعنی جذب پردنیزون در گربه ضعیف است یا تبدیل کبدی آن به خوبی انجام نمیشود؛ بنابراین در گربه حتماً باید از خود پردنیزولون (Prednisolone) استفاده کرد. همچنین در گربههای چاق، AUC پردنیزولون دو برابر گربههای لاغر است (چون دارو به اندازه کافی در بافت چربی توزیع نمیشود)، بنابراین دوز باید بر اساس وزن خالص بدن (Lean body weight) محاسبه شود.
پاسخ: عوارض شایع شامل پرنوشی/پرادراری (PU/PD)، پرخوری (Polyphagia)، لهلهزدن، آتروفی عضلانی، تحلیل رفتن پوست، تأخیر در ترمیم زخم، کلسینوز کوتیس (Calcinosis cutis)، افزایش آنزیمهای کبدی، نوتروفیلی، لنفوپنی، مقاومت به انسولین (و دیابت ثانویه - هرچند در سگ نادر است) و در گربهها اتساع عروق و تجمع مایعات (که میتواند نارسایی قلبی را آشکار کند) میباشند.
در مورد مقاومت گربهها، شایعه (Anecdotal) است که گربهها نسبت به اثرات گلوکوکورتیکوئیدها مقاومترند. متن اصلی این موضوع را به تعداد کمتر و میل ترکیبی پایینتر گیرندههای گلوکوکورتیکوئید در کبد و پوست گربه نسبت میدهد.
استناد از متن اصلی:
“Cats are anecdotally less sensitive to the effects of GCs; this may be related to fewer, lower-affinity GC receptors, at least in the liver and skin.”
پاسخ: آزاتیوپرین (AZA) یک داروی پیشساز (Prodrug) است که به ۶-مرکاپتوپورین (۶-MP) تبدیل میشود. ۶-MP توسط آنزیم HGPRT به نوکلئوتیدهای تیوگوانین (TGNs - Thioguanine nucleotides) تبدیل میشود. این TGNها در DNA و RNA لنفوسیتهای در حال تکثیر جایگزین میشوند و با ایجاد اختلال در چرخه سلولی، باعث آپوپتوز (به ویژه در سلولهای T فعال از طریق اتصال به پروتئین Rac-1) میشوند. شروع اثر AZA کند است (۲ تا ۶ هفته در سگها) زیرا:
استناد از متن اصلی (دلیل تأخیر):
“which may be related to time necessary for inactive TGN-bound Rac-1 to accumulate intracellularly, and/or may reflect a greater impact on memory T-cells than on initial differentiation into effector cells.”
پاسخ: مهمترین عوارض AZA عبارتند از میلوساپرشن (Myelosuppression) و هپاتوتوکسیسیته (Hepatotoxicosis).
پاسخ: مایکوفنولات (MMF) یک پیشساز برای اسید مایکوفنولیک (MPA) است. MPA به طور غیررقابتی و برگشتپذیر آنزیم IMPDH (اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز) را مهار میکند. این آنزیم، مرحله محدودکننده سنتز د نوو (De novo) پورینهاست. از آنجایی که لنفوسیتهای در حال تکثیر فاقد مسیرهای جایگزین (Salvage pathways) برای تأمین گوانین هستند، MPA باعث مهار تکثیر لنفوسیتهای B و T میشود. مهمترین تفاوت بالینی با AZA، شروع اثر سریعتر آن است.
استناد از متن اصلی (مستندات شروع اثر سریع):
“dogs given IV MMF for generalized myasthenia gravis (MG) showed signs of clinical remission within 48 hours, and in dogs with immune-mediated thrombocytopenia (ITP), platelet counts increased within 2-6 days of starting therapy with MMF as a sole agent.”
پاسخ: دوز شروع پیشنهادی هم برای سگ و هم برای گربه، ۱۰ میلیگرم بر کیلوگرم هر ۱۲ ساعت (۱۰ mg/kg q12h) است.
شایعترین عارضه MMF، عوارض گوارشی (استفراغ، اسهال، بیاشتهایی) است که وابسته به دوز میباشد. در یک مطالعه روی گربههای آزمایشگاهی، هر ۳ گربهای که دوز ۱۵ میلیگرم بر کیلوگرم هر ۸ ساعت دریافت کردند، دچار اسهال یا بیاشتهایی شدید شده و دارو قطع گردید.
استناد از متن اصلی (دوز سمی در گربه):
“In a study of laboratory cats given oral MMF, all 3 cats receiving 15 mg/kg orally every 8 hours developed diarrhea or anorexia necessitating drug discontinuation.”
پاسخ: لفونوماید یک پیشساز است که در پلاسما به متابولیت فعال تریفلونوماید (Teriflunomide) تبدیل میشود. این ماده با مهار آنزیم دیهیدرواوروتات دهیدروژناز (DHODH)، سنتز د نوو پیریمیدینها را مسدود کرده و تکثیر لنفوسیت را کاهش میدهد. همچنین با مهار JAK1/2 و NF-kB دارای اثرات ضدالتهابی است.
پارادوکس بالینی بسیار مهم: برخلاف بسیاری از داروها، در سگها سطح پلاسمایی تریفلونوماید با پاسخ بالینی همبستگی مستقیم ندارد. در یک مطالعه، سگهایی که بیماریشان کنترل شده بود، میانگین سطح پلاسمایی پایینتری (( 30 \pm 15 \, \mu g/mL )) نسبت به سگهایی که بیماریشان کنترل نشده بود (( 52 \pm 39 \, \mu g/mL )) داشتند! بنابراین در این دارو، اندازهگیری سطح پلاسمایی برای پیشبینی پاسخ بالینی چندان معتبر نیست.
استناد از متن اصلی (پارادوکس):
“the mean plasma concentration for dogs with controlled disease was significantly lower (30±15 µg/mL) than that for uncontrolled dogs (52±39 µg/mL).”
پاسخ: سیکلوسپورین با اتصال به سیکلوفیلین، کمپلکس کلسینورین (Calcineurin) را مهار کرده و از انتقال فاکتور NFAT به هسته و رونویسی ژن IL-2 جلوگیری میکند.
دو نکته کلیدی در فارماکوکینتیک:
عوارض جانبی: در ۳۰٪ سگها عوارض گوارشی دیده میشود. هیپرپلازی لثه (Reversible gingival hyperplasia) از عوارض شناخته شده است که میتوانید تصویر ۳-۲۵۸ (Figure 258.3) را در کتاب مشاهده کنید. در گربههای تحت پیوند کلیه و مصرف طولانیمدت سیکلوسپورین، خطر ابتلا به نئوپلازی بدخیم ۶ برابر افزایش مییابد.
استناد از متن اصلی (درباره نئوپلازی در گربهها):
“Cats on long-term cyclosporine after renal transplantation were 6 times more likely to develop malignant neoplasia than were control cats.”
نکته نهایی برای دوزها (بر اساس جدول ۱۴۴.۱):
| دارو | دوز شروع در سگ | دوز شروع در گربه | نکته ویژه |
|---|---|---|---|
| پردنیزولون | ۲ mg/kg/day | ۲-۴ mg/kg/day | در گربه حتماً پردنیزولون بدهید، نه پردنیزون |
| آزاتیوپرین | ۲ mg/kg q24h (سپس q48h) | ممنوع (Avoid) | حساسیت شدید به میلوساپرشن |
| مایکوفنولات | ۱۰ mg/kg q12h | ۱۰ mg/kg q12h | دوز ۱۵ mg/kg q8h در گربه سمی است |
| لفونوماید | ۲ mg/kg q24h | ۲ mg/kg q48h | پاسخ بالینی با سطح پلاسمایی همبستگی ندارد |
| سیکلوسپورین | ۵-۱۰ mg/kg q12-24h | ۵-۱۰ mg/kg q12-24h | با کتوکونازول دوز را ۵۰-۷۵٪ کاهش دهید |