پاسخ: تغذیه (Nutrition) جان را حفظ میکند و ایمنی (Immunity) از آن محافظت میکند؛ این دو کاملاً در هم تنیده هستند و اندامها و مسیرهای مولکولی مشترکی دارند. در مگس میوه (Drosophila)، پپتیدهای ضدمیکروبی توسط مسیر فاکتور رونویسی FOXO وابسته به مسیر mTOR (هدف راپامایسین در پستانداران) فعال میشوند که نشاندهنده ادغام پاسخ به استرس تغذیهای و محیطی است.
متن اصلی برای استناد (منبع شماره ۱ و ۲):
“In Drosophila, anti-microbial peptides (immune response) are activated in response to nuclear forkedhand transcription factor (FOXO) activity involving the target of rapamycin (mTOR) pathway. This integrates a cellular response to the environmental and nutritional stress (intracellular nutritional status, particularly branched chain amino acids and glucose) to regulate an immune response.”
نکته کلیدی برای آزمون: پاسخ ایمنی بسیار پرانرژی است. افزایش ۱ درجه سانتیگراد دمای بدن (تب در پاسخ التهابی) معادل انرژی پیادهروی یک فرد ۷۰ کیلوگرمی به مسافت ۴۵ کیلومتر ((9.4 \times 10^6) ژول) انرژی مصرف میکند! به همین دلیل، فعالسازی مکرر ایمنی، منابع را از تولیدمثل، شیردهی و رشد دور میکند.
متن اصلی برای استناد (منبع شماره ۵):
“A (1^{\circ}C) increase in body temperature … involves energy expenditure equal to a (70 \mathrm{kg}) person walking 45 kilometers [9.4 x (10^{6}) joules].”
پاسخ: - کمخوری (سوءتغذیه پروتئین-انرژی - Protein-energy undernutrition): باعث نقص ایمنی متعدد و افزایش عفونتها میشود. - پرخوری (چاقی - Overnutrition/Obesity): بافت چربی اضافی، لپتین (Leptin) که یک هورمون پیشالتهابی است را بیشازحد ترشح میکند. همچنین اسیدهای چرب غیراستریفیه (Nonesterified fatty acids) با فعال کردن گیرندههای شبه-تول (TLR - Toll-like receptors)، یک پاسخ التهابی مزمن ایجاد میکنند. این وضعیت در انسانها خطر ابتلا به عفونتهای بیمارستانی، ویروسی، سل و هلیکوباکتر را افزایش میدهد.
متن اصلی برای استناد (منبع شماره ۶ و ۷):
“Leptin is a pro-inflammatory hormone produced in excess in obesity. Nonesterified fatty acids activate toll-like receptors (TLRs) leading to an inflammatory response, making obesity in humans a high risk factor for nosocomial and viral infections…”
نکته عکس: از طرف دیگر، یک پاسخ ایمنی طولانیمدت خود باعث کاشکسی (Cachexia) میشود که با بیاشتهایی، از دست رفتن چربی و عضله، کمخونی و کاهش آلبومین همراه است.
پاسخ: این بخش برای آزمون بسیار مهم است:
۱. نوزادان (Neonates): پاسخ ایمنی آنها سوگیری Th2 (T-helper type 2 bias) دارد یعنی تمایل به پاسخ ضدالتهابی (با سایتوکاینهای IL-10 و TGF-β) دارند، نه پاسخ Th1 پیشالتهابی (IFN-γ, IL-6, TNF-α). مکانیسم مولکولی پیچیده آن (حتماً حفظ کنید): سلولهای Th1 که در نوزادان تولید میشوند، دارای سطح بالایی از گیرنده IL-13R-alpha-1 هستند. این گیرنده با IL-4R-alpha هترودیمر (ترکیب) میشود. در غیاب سلولهای دندریتیک (DC) مناسب، محیط تحت سلطه اینترلوکین ۴ (IL-4) قرار میگیرد. IL-4 به این کمپلکس متصل شده و باعث آپوپتوز (مرگ برنامهریزی شده) سلولهای Th1 میشود. در نتیجه Th1 حذف شده و پاسخ به سمت Th2 میرود.
متن اصلی برای استناد (منبع شماره ۱۰):
“Th1 cells generated in neonates have high levels of IL-13R-alpha-1, that heterodimerizes with IL-4R-alpha… IL-4 binds the complex expressed on the Th1 cells and induces apoptosis, eliminating the Th1 cells, and thus resulting in a Th2 bias.”
علل دیگر: سلولهای عرضهکننده آنتیژن (APC - Antigen-Presenting Cell) در نوزادان ناکارآمد هستند (کاهش بیان MHC class II و CD86) و اثر سرکوبگری محیط جفت-جنینی همچنان ادامه دارد.
۲. حیوانات پیر (Elderly): دو مفهوم کلیدی وجود دارد: - اینامِیجینگ (Inflammaging): افزایش استرس متابولیک همراه با التهاب درجه پایین مزمن. - ایمونوسنسنس (Immunosenescence): زوال توانایی ایمنی به دلیل کاهش مغز استخوان خونساز، نقص در مهاجرت و بلوغ لنفوسیتها، آتروفی تیموس (Thymus involution) و کاهش ظرفیت ترمیم DNA که خطر سرطان و عفونت را بالا میبرد.
پاسخ: استرس مزمن (Chronic Stress) مستقل از سن، با افزایش استرس اکسیداتیو، ایمنی را تخریب میکند. مدارک محکم انسانی: دانشجویان پزشکی در دوران امتحانات پاسخ واکسن ضعیفتری داشتند و مراقبان بیماران آلزایمری پاسخ ضعیفتری به واکسن آنفولانزا نشان دادند.
مسیر هورمونی و مولکولی (دقیقاً برای آزمون): استرس باعث فعالسازی دو محور میشود: ۱. محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA axis) ۲. محور سمپاتیک-آدرنال-مِدولا (SAM axis) که منجر به ترشح هورمونهای گلوکوکورتیکوئید (GC - Glucocorticoid) و کاتکولآمینها (Catecholamines) میشود. گیرندههای GC روی سلولهای ایمنی، با اتصال به کورتیزول، عملکرد فاکتور هستهای κB (NF-κB) را مختل کرده و تولید سایتوکاینها، مولکولهای تحریکی و چسبندگی را کاهش میدهند. همچنین MHC class II را روی APCs下调 کرده و کارایی CD62L را در گشتزنی ایمنی (Immune surveillance) کاهش میدهند.
متن اصلی برای استناد (منبع شماره ۱۵):
“Chronic stress suppresses the immune response by reducing efficiency of CD62L-mediated immune surveillance by phagocytes, decreased antigen presentation efficiency by down-regulating MHC class II molecules on APCs.”
پاسخ: بله! بیش از ۶۵٪ سلولهای ایمنی و بیش از ۹۰٪ سلولهای تولیدکننده ایمونوگلوبولین در بافت لنفاوی وابسته به روده (GALT - Gut Associated Lymphoid Tissue) قرار دارند. روده بزرگسالان حدود (7 \times 10^{10}) سلول تولیدکننده Ig دارد (۳ برابر مغز استخوان) و روزانه ~۳ گرم IgA ترشح میکند.
میکروبیوتای روده (بیش از ۱۰۰۰ گونه) نقش بنیادی در توسعه، آموزش و عملکرد سیستم ایمنی دارد (به شکل ۱۶۸.۱ در کتاب دقت کنید که چرخه تعامل رژیم غذایی، میکروبیوتا و ایمنی را نشان میدهد).
مکانیسم تعامل مولکولی: باکتریها دارای PAMPs (الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن) هستند مانند: LPS (لیپوپلیساکارید)، پپتیدوگلیکان، اسیدهای لیپوتئوئیک، تاژکین (Flagellin) و DNA باکتریایی دارای CpG غیرمتیله. این PAMPs توسط گیرندههای TLR و NLR (گیرندههای شبه-نود) روی سلولهای ایمنی شناسایی میشوند. مثلاً تاژکین با فعال کردن TLR5 روی سلولهای دندریتیک (DC)، باعث تولید کموکاینها و پپتیدهای ضدمیکروبی میشود. همچنین میکروبیوتا باعث تبدیل پرو-IL-1β به IL-1β فعال در ماکروفاژهای روده میشود که پاسخ به عفونتهای رودهای را ممکن میسازد.
متن اصلی برای استناد (منبع شماره ۲۱ و ۲۲):
“Flagellin activates TLR5 on DCs to produce chemokines, antimicrobial peptides and cytokines involved in the initiation of immune responses… Gut microflora drive production of pro-IL-1-beta by intestinal resident macrophages in an MyD88-dependent manner.”
پاسخ: رژیم غذایی از چند طریق کلیدی بر ایمنی اثر میگذارد (به شکل ۱۶۸.۱ مراجعه کنید):
پاسخ: عصر پزشکی شخصی (Personalized medicine) با تکیه بر علم ژنومیکس، پروتئومیکس و متابولومیکس به تغذیه نیز وارد شده است. به جای “یک رژیم برای همه”، میتوان بر اساس نشانگرهای زیستی (Biomarkers) بیماری، رژیم شخصیسازیشده تجویز کرد تا قبل از ورود به فاز بیماری، از آن پیشگیری کرد.
کاربرد عملی در بیماری التهابی روده (IBD - Inflammatory Bowel Disease): در IBD، القای پاسخ موضعی Th2 (ضدالتهاب) مفید است. میتوان از پروبیوتیکها (Probiotics) استفاده کرد که بهصورت موضعی سایتوکاینهای ضدالتهابی مثل IL-10، TGF-β و IL-13 ترشح کنند. همچنین مواد غذایی غنی از TGF-β مانند آغوز (Colostrum) و پروتئینهای آب پنیر (Whey proteins) بهطور فزایندهای در رژیمهای غذایی ویژه IBD استفاده میشوند.
متن اصلی برای استناد (منبع شماره ۲۴ و انتهای فصل):
“A good example is the induction of a local Th2 bias in inflammatory bowel disease using probiotics that can locally secrete or promote secretion of anti-inflammatory cytokines such as IL-10, TGF-beta and IL-13… TGF-beta-rich ingredients, such as colostrum and whey proteins, are being increasingly used to effectively address localized inflammatory conditions in the gut.”