پاسخ: ببین، دوست من، حدود ۹۰٪ داروهای ضد پروتوزوئر که برای سگ و گربه استفاده میکنیم، برچسب خارج از حد مجاز (Extra-label) هستند؛ یعنی سازمان غذا و دارو (FDA) آنها را مخصوص این حیوانات تأیید نکرده و اکثراً برای انسان یا دامهای مزرعهای ساخته شدهاند. دلیل اینکه دوز دقیق این داروها را در کتابها بهسختی پیدا میکنی، این است که تست استاندارد حساسیت (Standardized Susceptibility Testing) برای انگلهای حیوانات وجود ندارد و حتی اگر هم داشته باشیم، غلظت دارو در مجرای روده (Lumen) بعد از خوراکی بهسختی اندازهگیری میشود. به همین خاطر، دوزها بیشتر بر اساس کارآزمایی بالینی (Clinical Trials) است تا روابط فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک (PK-PD). همچنین یک نکته طلایی: اکثر این داروها باکتریواستاتیک (Static) هستند، نه باکتریکش (Cidal)، یعنی رشد انگل را مهار میکنند ولی ممکن است انگل را کاملاً از بدن پاک نکنند. [متن اصلی برای استناد: “In vitro activity of antiprotozoal drugs, and monitoring of resistance, is more difficult for antiprotozoal drugs because standardized susceptibility testing is not routinely performed… concentration of active drug in the intestinal lumen after oral administration is difficult to measure.”]
سوال ۲: درمان ژیاردیازیس؛ فبندازول در برابر آلبندازول؟
پاسخ: فنبندازول (Fenbendazole) داروی انتخابی است (دوز ۵۰ میلیگرم بر کیلوگرم، هر ۲۴ ساعت، به مدت ۵ تا ۱۰ روز خوراکی - PO). مکانیسمش اتصال به بتا-توبولین (β-tubulin) انگل و جلوگیری از تشکیل ریزلولهها (Microtubules) است که تقسیم سلولی را مختل میکند. مزیت بزرگ فبندازول نسبت به مترونیدازول، ایمنی بالاتر در آبستنی و تولههاست. اما آلبندازول (Albendazole) اگرچه در انسان خیلی مصرف میشود، در دامهای کوچک مهارکنندهٔ مغز استخوان (Bone marrow suppression) ایجاد میکند و مصرف بیش از ۵ روز آن بهشدت ممنوع است. [متن اصلی: “Albendazole has been associated with anorexia and reversible bone marrow suppression in dogs and cats especially when high doses are administered for more than 5 days. As a result, fenbendazole is used more commonly.”] (برای دوز دقیق تمام داروهای گوارشی، به جدول ۱۲-۱ (Table 12.1) مراجعه کن).
سوال ۳ و ۴: رونیدازول (Ronidazole)؛ درمانگر تریتوموناس و قاتل سیستم عصبی
پاسخ: اگر گربهای اسهال صعبالعلاج دارد و تریتوموناس فوئتوس (Tritrichomonas foetus) تشخیص داده شد، رونیدازول (Ronidazole) داروی خط اول است (۳۰ میلیگرم بر کیلوگرم، هر ۲۴ ساعت، ۱۴ روز خوراکی). اینجا یک نکته حیاتی برای آزمون وجود دارد: مترونیدازول و تینیدازول روی این انگل بیاثر هستند! اما رونیدازول چرا خطرناک است؟ چون جذب سریع و کاملی دارد و با اثر آنتاگونیست گیرنده GABA در سیستم اعصاب مرکزی (CNS)، باعث آتاکسی (Ataxia)، لرزش (Tremors) و بیشحسی (Hyperesthesia) میشود. اگر این علائم را دیدی، دارو را قطع کن (علائم تا چند روز بعد از قطع هم ممکن است بدتر شوند، بعد آرام آرام بهبود یابند). دوز بالاتر از ۳۰ میلیگرم بر کیلوگرم در گربهها اکیداً ممنوع است. [متن اصلی: “Neurologic signs result from γ-aminobutyric acid (GABA) antagonism in the CNS and include ataxia, decreased mentation, agitation, tremors, and hyperesthesia… Adverse effects may worsen for a few days after the drug is discontinued.”]
سوال ۵: نیتازوکساناید (Nitazoxanide) برای کریپتوسپوریدیوم؟
پاسخ: این دارو آنزیم پیروات-فرودوکسین اکسیدوردوکتاز (Pyruvate-ferredoxin oxidoreductase) را مهار میکند و علیه ژیاردیا و کریپتوسپوریدیوم مؤثر است. ولی خبر بد اینکه در گربهها باعث استفراغ شدید میشود (مخصوصاً دوزهای بالای ۷۵ میلیگرم) و معمولاً عفونت را ریشهکن نمیکند، فقط دفع کیست را طی دورهٔ مصرف کم میکند. فرمولاسیون اسبی آن (Navigator) به دلیل ایجاد انتروکولیت کشنده از بازار جمعآوری شد.
سوال ۶: آنتاگونیستهای اسید فولیک (سولفادیمتوکسین و پیریمتامین)
پاسخ: این گروه آنزیم دیهیدروفولات ردوکتاز (Dihydrofolate reductase - DHFR) را مهار میکنند. تفاوت مهم در اینجاست که پیریمتامین (Pyrimethamine) تمایل بالاتری به آنزیم پروتوزوئر دارد تا آنزیم باکتری، بههمین دلیل در توکسوپلاسموز و نئوسپوروز ارجح است. یک نکتهٔ بسیار جالب و بهروز: قرصهای پیریمتامین انسانی در سال ۲۰۱۵ قیمتشان از ۱۳.۵ دلار به ۷۵۰ دلار در هر قرص رسید! بنابراین دامپزشکان مجبورند از فرمولاسیون مایع اسبی (ReBalance) که ترکیب پیریمتامین/سولفادیازین است، استفاده کنند (دوز: ۱ میلیگرم پیریمتامین + ۲۰ میلیگرم سولفادیازین به ازای هر کیلوگرم، هر ۲۴ ساعت). هشدار مهم: مصرف طولانیمدت باعث مهار مغز استخوان میشود، حتماً هفتهای یک بار شمارش کامل خون (CBC) چک شود و در صورت لزوم، اسید فولینیک (Folinic acid) - نه فولیک اسید معمولی - تجویز شود.
سوال ۷: نقش کلیندامایسین (Clindamycin) در توکسوپلاسموز
پاسخ: کلیندامایسین (Clindamycin) با دوز ۲۲ میلیگرم بر کیلوگرم هر ۱۲ ساعت، پرمصرفترین دارو برای توکسوپلاسموز و نئوسپوروز است. هرچند برخی متخصصین در کارآیی بالینی آن در سگها تردید دارند، اما همچنان خط اول محسوب میشود. اگر کلیندامایسین جواب نداد، ترکیب پیریمتامین + سولفادیازین جایگزین مناسبی است. (همچنین آزیترومایسین (Azithromycin) در ترکیب با آتوواکون برای بابزیوز استفاده میشود که در بخش بعدی میگوییم).
سوال ۸: آتوواکون (Atovaquone)؛ گرانقیمت اما مؤثر برای بابزیا
پاسخ: آتوواکون (Atovaquone) یک نفتیکوینون (Hydroxynaphthoquinone) است که با هدف قرار دادن کمپلکس سیتوکروم bc1 (Cytochrome bc1 complex) در زنجیره انتقال الکترون انگل، تنفس میتوکندریایی را مختل میکند. نکته طلایی: این دارو لیپوفیل (Lipophilic) است و اگر همراه با غذا داده نشود، جذب بسیار کمی دارد! (در متن اصلی آمده: “Oral bioavailability increases significantly when food is administered concurrently”). ترکیب آن با آزیترومایسین (۱۰ میلیگرم بر کیلوگرم) استاندارد طلایی برای درمان بابزیا گیبسونی (Babesia gibsoni) است و در ۹۳٪ موارد انگل را پاک میکند. نقطهضعفش قیمت بالاست، ولی نمونههای کامپاند شده (Compounded) اقتصادیتر هستند.
سوال ۹: ایمیدوکارب (Imidocarb) در برابر دیمینازن (Diminazene)؛ کدام امنتر است؟
پاسخ: هر دو از گروه دیآمینهای آروماتیک (Aromatic Diamines) هستند و سنتز DNA را مهار میکنند، اما تفاوت مرگبار در شاخص درمانی (Therapeutic Index) است: - ایمیدوکارب دیپروپیونات (Imidocarb dipropionate): دوز ۶.۶ میلیگرم بر کیلوگرم، دو بار با فاصله ۱۴ روز، تزریق عمیق عضلانی (Deep IM). عوارضش کولینرژیک است (استفراغ، لرز، ترشح بیش از حد بزاق، اسهال) که طی چند ساعت برطرف میشود. برای بابزیاهای بزرگ (Large Babesia spp.) و هپاتوزون کانیس (H. canis) استفاده میشود. - دیمینازن استورات (Diminazene aceturate): شاخص درمانی بسیار باریکی دارد و دوزهای مؤثر آن به غلظتهای سمی نزدیک است. عوارض کشندهاش شامل نکروز هموراژیک سیستم اعصاب مرکزی (CNS hemorrhagic necrosis)، آتاکسی و اپیستوتونوس (Opisthotonos) است. بههمین دلیل، ایمیدوکارب بهشدت ارجح است.
سوال ۱۰: پونازوریل (Ponazuril) و تولترازوریل (Toltrazuril)؛ داروهای تریازینی که آپیکوپلاست را هدف میگیرند
پاسخ: این داروهای تریازین (Triazines) مختص انگلهای آپیکومپلکسا (Apicomplexa) مثل کوکسیدیا، توکسوپلاسما و نیوسپورا هستند. مکانیسم عجیبشان: هدف قرار دادن آپیکوپلاست (Apicoplast) است؛ یک اندامک شبیه به کلروپلاست که در این انگلها وجود دارد و از جلبک سبز تکامل یافته! این اندامک دارای ژنوم اختصاصی و مسیرهای متابولیکی حیاتی است. یک تفاوت بسیار مهم: بر خلاف بسیاری از داروهای قبلی که باکتریواستاتیک (Static) بودند، این دسته کشنده (Cidal) هستند و انگل را میکشند. دوز پونازوریل برای کوکسیدیوز در پناهگاهها: ۵۰ میلیگرم بر کیلوگرم، هر ۲۴ ساعت، به مدت ۳ روز (مؤثرتر از تکدوز). عوارض جانبی در پستانداران نادر است چون به آپیکوپلاست اختصاص دارد.
سوال ۱۱ و ۱۲: استاندارد طلایی لیشمانیوز؛ مگلومین آنتیمونیات + آلوپورینول
پاسخ: استاندارد طلایی درمان لیشمانیوز احشایی سگ، ترکیب مگلومین آنتیمونیات (Meglumine antimoniate) (۷۵-۱۰۰ میلیگرم بر کیلوگرم، زیرجلدی - SC، به مدت ۳۰-۶۰ روز) بههمراه آلوپورینول (Allopurinol) (۱۰ میلیگرم بر کیلوگرم، هر ۱۲ ساعت، به مدت حداقل ۶ تا ۱۲ ماه) است. - مکانیسم مگلومین: آنتیموان پنجظرفیتی (Sb^v) درون ماکروفاژ به فرم سهظرفیتی سمی (Sb^III) احیا میشود و به DNA انگل آسیب میزند. عوارضش: درد محل تزریق و نکروز توبولار کلیه (حتی در سگهای بدون آزوتمی). - مکانیسم آلوپورینول: آنالوگ پورین است؛ در انگل وارد RNA شده و سنتز پروتئین را مختل میکند. عارضه مهم مصرف طولانیمدت آلوپورینول در سگ: تشکیل سنگ ادراری گزانتین (Xanthine urolithiasis). - نکته سازمان بهداشت جهانی (WHO): استفاده از آمفوتریسین B را در سگها به دلیل خطر ایجاد مقاومت در انگل انسانی توصیه نمیکنند (“WHO recommends against the use of amphotericin B for treatment of canine leishmaniosis”).
سوال ۱۳: میلتفوزین (Miltefosine)؛ داروی خوراکی جدید با نیمهعمر طولانی
پاسخ: میلتفوزین (Miltefosine) یک آنالوگ فسفولیپید است که آپوپتوز (مرگ برنامهریزی شده) را در لیشمانیا فعال میکند و همچنین پاسخ ایمنی Th1 را تقویت میکند (ترشح IFN-γ). دوز: ۲ میلیگرم بر کیلوگرم، هر ۲۴ ساعت، به مدت ۲۸ روز خوراکی (PO). چالش بزرگ: نیمهعمر (Half-life) آن در سگ حدود ۶ روز است! یعنی تا ۴ هفته طول میکشد تا به غلظت پایدار (Steady-state) برسد. این نیمهعمر طولانی، نگرانی ایجاد مقاومت دارویی را افزایش میدهد (چون انگل مدت طولانی در معرض غلظتهای زیرکشنده قرار میگیرد). عوارضش خفیف است (استفراغ و اسهال) و برخلاف مگلومین، به کلیه آسیب نمیزند؛ اما تراتوژن (Teratogenic) است و در آبستنی ممنوع!
سوال ۱۴: درمان بیماری شاگاس (Chagas)؛ آمپودارون + ایتراکونازول
پاسخ: عامل بیماری شاگاس، تریپانوزوما کروزی (Trypanosoma cruzi) است. جدیدترین رژیم درمانی در سگها، ترکیب آمیودارون (Amiodarone) (داروی ضدآریتمی کلاس III) با ایتراکونازول (Itraconazole) است. - مکانیسم: آمیودارون هموستاز کلسیم انگل را مختل میکند و آنزیم پروتئاز انگل (کروزایپین - Cruzipain) را مهار میکند. مطالعات اخیر نشان داده که این ترکیب بهطور معنیداری مرگومیر و آریتمیهای قلبی را در سگهای مبتلا کاهش میدهد. بنزنیدازول (Benznidazole) (نیتروایمیدازول) نیز برای فاز حاد استفاده میشود. نکته جالب: این دارو توسط آنزیم نیتروردوکتاز (Nitroreductase) اختصاصی انگل فعال (Reduce) میشود و متابولیت سمی تولید میکند. اگر انگل مقاومت ایجاد کند، فعالیت این آنزیم را کم میکند و به نیفورتیموکس (Nifurtimox) نیز متقاطعاً مقاوم میشود. [متن اصلی: “Benznidazole is activated by a parasite-specific nitroreductase to produce toxic metabolites. Resistance can result from reduction in the level of activity of the nitroreductase and confers cross-resistance to nifurtimox.”]