بخش ۴۰: عفونت‌های پاپیلوماویروس

1. ویروس پاپیلوم دقیقاً چه ساختاری دارد و چرا در محیط اینقدر مقاوم است؟
2. پاتوژنز بیماری چگونه است؟ ویروس چطور باعث ایجاد زگیل و سپس بدخیمی (سرطان) می‌شود؟
3. انواع ویروس‌های پاپیلوم در سگ‌ها کدامند و هر کدام باعث چه بیماری خاصی می‌شوند؟
4. انواع ویروس‌های پاپیلوم در گربه‌ها کدامند و هر کدام چه بیماری خاصی ایجاد می‌کنند؟
5. تظاهرات بالینی بیماری‌های پاپیلومایی در سگ‌ها به چه صورت است (از زگیل دهان تا پلاک‌های پیگمانته)؟
6. تظاهرات بالینی بیماری‌های پاپیلومایی در گربه‌ها (پلاک‌ها، BISC، سارکوئید و SCC) چگونه است؟
7. چطور می‌توانیم تشخیص دهیم که یک ضایعه ناشی از پاپیلوم است؟ (هیستوپاتولوژی، IHC، PCR و رنگ‌آمیزی p16)
8. گزینه‌های درمانی و پیش‌آگهی (پروگنوز) هر کدام از این ضایعات چیست؟
9. آیا واکسنی وجود دارد؟ آیا این ویروس‌ها به انسان منتقل می‌شوند؟

پاسخ به سوال ۱: ساختار و اپیدمیولوژی ویروس

سوال: چرا ویروس پاپیلوم در محیط دامپزشکی اهمیت بالایی دارد و چطور می‌تواند سال‌ها در محیط زنده بماند؟

پاسخ: این ویروس ها کوچک (۳۰ تا ۶۰ نانومتر)، فاقد پوشش (Non-enveloped) و دارای ژنوم دی‌ان‌ای حلقوی دو رشته‌ای (circular double-stranded DNA) و ساختار بیست‌وجهی (Icosahedral) هستند (برای مشاهده ساختار به شکل ۴۰.۱ مراجعه کنید). فاقد پوشش لیپیدی بودن یعنی در برابر مواد شوینده (detergents) و حرارت بالا مقاوم هستند. تنها راه نفوذ به سلول، میکروتروما (microabrasions) یعنی خراش‌های ریزی است که یکپارچگی پوست را از بین می‌برد.

نکته بسیار مهم اختصاصی بودن میزبان (Host specificity): این ویروس‌ها به شدت اختصاصی میزبان هستند (با استثنای نادر ویروس پاپیلوم گاوی نوع ۱۴ که به گربه منتقل می‌شود). یعنی ویروس پاپیلوم سگ و گربه به هیچ عنوان انسان را آلوده نمی‌کند (Public health significance).

پاسخ به سوال ۲: پاتوژنز (از عفونت تا سرطان)

سوال: ویروس دقیقاً در لایه‌های پوست چه می‌کند که هم زگیل ایجاد می‌کند و هم گاهی منجر به سرطان سلول سنگفرشی (SCC) می‌شود؟

پاسخ: مسیر بیماری را به ۴ مرحله تقسیم کنید:

1. عفونت اولیه: ویروس از طریق میکروتروما به سلول‌های لایه بازال (Stratum basale) پوست یا مخاط نفوذ می‌کند.
2. تکثیر و ایجاد زگیل: ویروس در سلول بازال تکثیر می‌شود و پروتئین‌های اولیه (Early proteins - E proteins) را بیان می‌کند. این پروتئین‌ها چرخه سلولی را به هم می‌ریزند و باعث تکثیر شدید سلول‌های لایه خاردار (Stratum spinosum) و دانه‌دار (Stratum granulosum) می‌شوند که نهایتاً به صورت پاپیلوما (زگیل) دیده می‌شود. (برای مشاهده سیکل زندگی به شکل ۴۰.۲ مراجعه کنید).
3. تولید ویروس: وقتی سلول به سمت سطح پوست مهاجرت می‌کند و تمایز می‌یابد، پروتئین‌های دیررس (Late proteins - L1 و L2) ساخته شده و ذرات ویروسی جدید در لایه شاخی (Stratum corneum) ریخته می‌شوند.
4. تبدیل به بدخیمی (Oncogenesis): دو پروتئین ویروسی به نام‌های E6 و E7 (معروف به انکوپروتئین‌ها) نقش اصلی را دارند. این پروتئین‌ها، پروتئین‌های سرکوبگر تومور (Tumor suppressors) یعنی p53 و Rb (Retinoblastoma protein) را غیرفعال می‌کنند. وقتی این مهارکننده‌های رشد از بین بروند، سلول به طور کنترل‌نشده تقسیم می‌شود و زمینه برای تبدیل به کارسینوم سلول سنگفرشی (Squamous Cell Carcinoma - SCC) فراهم می‌شود.

برای استناد (متن اصلی): “human ‘high-risk’ papillomavirus types produce proteins that degrade p53 and retinoblastoma protein (pRb), which are important tumor suppressors.”

پاسخ به سوال ۳: طبقه‌بندی ویروس‌ها در سگ (Canine PVs)

سوال: در سگ‌ها با چه ژنرایی از پاپیلوم ویروس مواجهیم و کدام تیپ‌ها خطرناک‌تر هستند؟

پاسخ: تاکنون حداقل ۲۳ تیپ در سگ شناسایی شده که در ۳ ژنر اصلی قرار می‌گیرند. نکته مهم در سگ، ژنر Chi (خطر ایجاد پلاک پیگمانته و SCC) و ژنر Lambda (زگیل دهانی) است.

نکته استثنایی: در سگ‌های مبتلا به نقص ایمنی ترکیبی شدید وابسته به X (X-linked SCID)، عفونت با CPV2 نه تنها پسرفت نمی‌کند، بلکه به SCC مهاجم و متاستاتیک تبدیل می‌شود که نشان می‌دهد عوامل میزبان (Host factors) به اندازه تیپ ویروس مهم هستند.

پاسخ به سوال ۴: طبقه‌بندی ویروس‌ها در گربه (Feline PVs)

سوال: وضعیت در گربه‌ها چطور است؟ کدام تیپ خطرناک‌ترین است و سارکوئید گربه از کجا می‌آید؟

پاسخ: در گربه ۶ تیپ اصلی (FcaPV1 تا ۶) شناسایی شده است.

• FcaPV1 (از ژنر Lambda): به ندرت باعث پلاک ویروسی می‌شود، اما علت اصلی پاپیلومای دهانی (Oral papilloma) در گربه‌هاست (مشابه شیرها و پلنگ‌های برفی).
• FcaPV2 (از ژنر Dyothetapapillomavirus): شایع‌ترین و مهم‌ترین تیپ در گربه. این ویروس باعث ایجاد پلاک ویروسی گربه (Feline viral plaques) و کارسینوم in situ بوئنوید (Bowenoid in situ carcinoma - BISC) می‌شود. اما خطرناک‌تر اینکه، این تیپ عامل ۳۰ تا ۵۰ درصد از SCCهای جلدی در گربه‌هاست. در گربه‌های نژاد دوون رکس (Devon Rex) و اسفینکس (Sphinx) شدت بیماری بسیار بالا و پیشرفت به SCC سریع است.

• FcaPV3، ۴، ۵، ۶ (از ژنر Tau): به ندرت باعث BISC و SCC می‌شوند و احتمالاً بیشتر با کارسینوم سلول بازال (Basal cell carcinoma) مرتبط هستند.

• سارکوئید گربه (Feline Sarcoid): این ضایعه منحصراً توسط ویروس پاپیلوم گاوی نوع ۱۴ (Bovine papillomavirus type 14 - BPV14) ایجاد می‌شود. این یک عفونت بن‌بست (Dead-end infection) است (ویروس در بافت تکثیر نمی‌شود). جالب است بدانید که در اسب، سارکوئید توسط BPV1 و ۲ ایجاد می‌شود، اما در گربه فقط BPV14 نقش دارد (برای مشاهده شکل سارکوئید به شکل ۴۰.۷ مراجعه کنید).

پاسخ به سوال ۵: تظاهرات بالینی در سگ (بالینی)

سوال: یک سگ مبتلا به پاپیلوم را در کلینیک چگونه تشخیص می‌دهیم؟ ضایعات چطور به نظر می‌رسند؟

پاسخ: بیماری‌های سگ را به ۴ دسته تقسیم کنید:

1. پاپیلوماتوز دهانی (Oral Papillomatosis): - چه سگ‌هایی؟ توله‌سگ‌ها (زیر ۲ سال) و سگ‌های دارای نقص ایمنی (مثل مصرف سیکلوسپورین یا مبتلا به ارلیشیوز - کیس اسکار در انتهای فصل را ببینید). - ظاهر: ضایعات سفید تا صورتی، به شکل گل کلم (Cauliflower-like) روی لب‌ها، زبان، کام و حلق (شکل ۴۰.۳). ممکن است باعث بوی بد دهان (Halitosis) و آبریزش (Ptyalism) شوند.

2. پاپیلوم جلدی (Cutaneous Papilloma): - اگزوافیتیک (Exophytic): زگیل‌های برجسته شبیه گل‌کلم در اندام‌ها و کف پا (شکل ۴۰.۴). - اندوفیتیک (Endophytic) / وارونه (Inverted): توده‌های جامی شکل که به سمت داخل پوست فرو می‌روند و یک فرورفتگی کراتینی در مرکز دارند.

3. پلاک پیگمانته (Pigmented Plaques): - چه سگ‌هایی؟ نژاد پاگ (Pug) و اشنوزر مینیاتوری (Miniature Schnauzer) مستعدترند. - ظاهر: ضایعات تخت، پرپیگمانته (تیره)، هیپرکراتوتیک به اندازه ۱ میلی‌متر تا ۱ سانتیمتر که اغلب در ناحیه شکم (Ventrum) و سطوح داخلی اندام‌ها دیده می‌شوند (شکل ۴۰.۵). خودبه‌خود پسرفت می‌کنند ولی گاهی به SCC بدخیم تبدیل می‌شوند.

4. SCC های سگ: اکثر SCCهای سگ ربطی به پاپیلوم ندارند، فقط در موارد نادر از تبدیل پاپیلوم یا پلاک ایجاد می‌شوند.

پاسخ به سوال ۶: تظاهرات بالینی در گربه (بالینی)

سوال: ضایعات پاپیلومایی در گربه با سگ چه تفاوتی دارد و چرا BISC برای گربه‌ها خطرناک است؟

پاسخ:

1. پلاک ویروسی گربه (Feline Viral Plaque): در گربه‌های مسن دیده می‌شود. به صورت ضایعات بدون مو، پیگمانته و مسطح (کمتر از ۱ سانتی‌متر) که اغلب در ناحیه صورت ظاهر می‌شوند.
2. کارسینوم in situ بوئنوید (Bowenoid in situ carcinoma - BISC): این ضایعه در واقع مرحله پیشرفته‌تر پلاک ویروسی است (شکل ۴۰.۶). برخلاف نام قدیمیاش (SCC in situ مولتی‌سنتریک)، می‌تواند تکی باشد. ضایعات معمولاً بزرگ‌تر، زخمی یا پوسته‌دار هستند و بیشتر در سر و پشت (Dorsum) دیده می‌شوند. در گربه‌های دوون رکس با سرعت بسیار زیادی به SCC مهاجم تبدیل می‌شود.
3. SCC جلدی گربه: دو نوع دارد: - ناشی از آفتاب (در نواحی کمرنگ و کم‌مو). - ناشی از پاپیلوم (FcaPV2): معمولاً در نواحی دارای مو و پیگمانته ایجاد می‌شود و پیش‌آگهی بهتری نسبت به نوع آفتابی دارد.
4. پاپیلوم دهانی: نادر و معمولاً در زیر زبان (Ventral surface of tongue) به صورت ضایعات برجسته کوچک (کمتر از ۵ میلی‌متر) دیده می‌شود.
5. سارکوئید گربه: توده‌های تک، بدون مو، سفت و برجسته (Exophytic) که اغلب در ناحیه بینی و لب (Nasal philtrum) (شکل ۴۰.۷) در گربه‌های نر جوان زیر ۵ سال که دسترسی به گاو دارند، دیده می‌شود.

پاسخ به سوال ۷: تشخیص (کلید طلایی تشخیص)

سوال: در مقام یک پاتولوژیست یا کلینیسین، چطور ثابت کنم که ضایعه ناشی از پاپیلوم است و بهترین روش تشخیصی کدام است؟

پاسخ: تشخیص بر اساس لایه‌بندی زیر انجام می‌شود:

1. هیستوپاتولوژی (میکروسکوپی): ارزان‌ترین و در دسترس‌ترین روش. به دنبال سلول‌های کویلوسیت (Koilocytes) باشید: سلول‌هایی با هسته کوچک و چروکیده که توسط یک هاله شفاف سیتوپلاسمی (clear cytoplasmic halo) احاطه شده‌اند (به شکل ۴۰.۴-C توجه کنید). همچنین ممکن است اجسام اینکلوزیون داخل هسته‌ای (Intranuclear inclusions) به رنگ بازوفیل تا آمفوفیل در لایه‌های فوقانی اپیدرم دیده شوند.

2. رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی (IHC) برای p16CDKN2A (بسیار مهم برای آزمون): - مکانیسم: ویروس با تخریب پروتئین Rb، باعث می‌شود سلول برای جبران این کمبود، پروتئین p16 را بیش از حد تولید کند. - نتیجه: اگر در ضایعه، رنگ‌آمیزی شدید هسته‌ای و سیتوپلاسمی (intense nuclear and cytoplasmic) برای p16 ببینیم، یعنی پاپیلوم ویروس قطعاً در پاتوژنز نقش داشته است (حتی اگر خود ویروس تکثیر فعال نداشته باشد). این روش برای تشخیص SCCهای مرتبط با پاپیلوم عالی است.

3. PCR (واکنش زنجیره‌ای پلیمراز): بسیار حساس است اما احتیاط! زیرا DNA ویروس حتی روی پوست سالم هم قابل شناسایی است.

   برای استناد (متن اصلی): “papillomaviruses can be detected on normal skin, so results should be interpreted in association with clinical signs.”

4. الکترون میکروسکوپی و IHC اختصاصی ویروس: فقط ضایعاتی را نشان می‌دهد که ویروس در حال تکثیر فعال دارند. در SCCها و سارکوئیدها، ویروس تکثیر نمی‌شود پس این روش‌ها آنجا کارایی ندارند.

پاسخ به سوال ۸: درمان و پیش‌آگهی (پروگنوز)

سوال: با یک مورد زگیل یا BISC چه کنم؟ درمان داریم یا صبر کنیم؟

پاسخ:

• پاپیلوم دهانی و جلدی سگ:
• پیش‌آگهی: عالی. اکثر قریب به اتفاق آنها طی ۴ تا ۱۶ هفته خودبه‌خود پسرفت می‌کنند (به شرط سلامت سیستم ایمنی).

• درمان: فقط در صورت انسداد یا زیبایی، جراحی یا کرایوتراپی (Cryotherapy). درمان طبی: آزیتومایسین (Azithromycin) در یک مطالعه مؤثر بود، اما گزارش‌های بعدی نشان داد که بی‌اثر است.

  برای استناد (متن اصلی): “Azithromycin has been subsequently reported to have been used without showing beneficial clinical effects.”

• پلاک پیگمانته سگ: معمولاً نیازی به درمان نیست، مگر اینکه به SCC تبدیل شود (که نادر است). لیزر CO2 و تیگلانول تیگلات (Tigilanol tiglate) در گزارشات تک موردی مؤثر بوده‌اند.

• BISC و پلاک ویروسی گربه:

• پیش‌آگهی: متغیر. بعضی پسرفت می‌کنند، بعضی پایدارند و بعضی (به خصوص در دوون رکس) به SCC تبدیل می‌شوند.

• درمان: کرم ایمیکیمود (Imiquimod) در ۱۲ گربه مطالعه شد و بهبودی نسبی داد، اما التهاب موضعی و حتی مسمومیت سیستمیک ایجاد کرد، پس باید با احتیاط مصرف شود.

• SCC جلدی مرتبط با پاپیلوم در گربه: پیش‌آگهی نسبتاً خوب (بهتر از نوع ناشی از آفتاب).

• سارکوئید گربه: عود موضعی پس از جراحی بسیار شایع است، اما متاستاز نمی‌دهد.

پاسخ به سوال ۹: ایمنی، واکسن و بهداشت عمومی

سوال: آیا واکسنی برای پیشگیری داریم؟ آیا من به عنوان دامپزشک ممکن است از حیوان آلوده شوم؟

پاسخ:

• ایمنی: پسرفت پاپیلوم وابسته به ایمنی سلولی (Cell-mediated immunity - CMI) است، نه آنتی‌بادی های هومورال. ایمنی ایجاد شده نوع‌-ویژه (Type-specific) است، یعنی ابتلا به CPV1 شما را در برابر CPV2 ایمن نمی‌کند.
• واکسن: واکسن تجاری موجود نیست (چون بیماری معمولاً خوش‌خیم است و هزینه‌اش توجیه ندارد). واکسن تجربی علیه FcaPV2 در گربه ساخته شد که آنتی‌بادی ساخت اما بار ویروسی پوست را کاهش نداد.
• بهداشت عمومی (Zoonosis): خطری برای انسان ندارد.

  برای استناد (متن اصلی): “Papillomaviruses are relatively species specific, and there is no evidence that either CPV or feline papillomavirus infect humans.”

📌 نکته طلایی برای آزمون (کیس اسکار - Rottweiler): در انتهای فصل کیس سگی به نام اسکار را دیدید که به دلیل عفونت همزمان با ارلیشیا کانیس (Ehrlichia canis) و سوءتغذیه (سرکوب شدید ایمنی)، دچار پاپیلوماتوز شدید دهانی گردید. با درمان ارلیشیوز (داکسی‌سایکلین)، ضایعات پوستی و پاپیلوم‌های دهانی به طور کامل طی ۷ هفته برطرف شدند. این نشان می‌دهد که هر گونه نقص ایمنی (مانند ارلیشیوز، مصرف سیکلوسپورین یا SCID) باعث شکست در پسرفت و بدخیمی می‌شود.

بازگشت به فهرست دانشنامه