پاسخ: عامل آن ویروس بیماری بورنا (Borna disease virus - BoDV) است که در گونه جدید ارتوبورناویروس پستانداران نوع ۱ (Mammalian 1 orthobornavirus) قرار می گیرد. این ویروس یک ویروس آرانای (RNA) تک رشته ای با حس منفی (negative-sense)، پوشش دار (enveloped) و از خانواده Bornaviridae و راسته Mononegavirales است. برخلاف برخی ویروس های آران ای دیگر، این ویروس از نظر ژنتیکی نسبتاً پایدار (stable) است. توجه کنید که جنس ارتوبورناویروس (Orthobornavirus) گونه های دیگری هم دارد که پرندگان را مبتلا می کنند (مانند Passeriform و Psittaciform) اما در این فصل فقط گونه پستانداران نوع ۱ مورد بحث است.
ارجاع به متن اصلی:
“BoDV is an enveloped, nonsegmented, negative- stranded RNA virus of the family Bornaviridae… The genus Orthobornavirus consists of a number of new species such as Mammalian 1 orthobornavirus…”
پاسخ: میزبان های اصلی شامل اسب و گوسفند (به ویژه در مناطق بومی اروپای مرکزی شامل آلمان، سوئیس و اتریش) هستند. اما در گربه ها، سگ ها، سایر تک سمیان (equids) و نشخوارکنندگان (ungulates) نیز دیده می شود. بیماری در گربه ها با نام “بیماری لرزان” (Staggering disease) شناخته می شود که اولین بار در دهه ۱۹۷۰ در سوئد گزارش شد. مخزن قطعی (reservoir) هنوز شناسایی نشده، اما شواهد قوی مبنی بر اینکه جوندگان کوچک (مانند موش های بانک (bank voles)) و حشره خواران (مانند حشره خوار دندان سفید - white-toothed shrews) مخزن هستند، وجود دارد. شیوع بیماری بیشتر در بهار و تابستان است که احتمال انتقال توسط بندپایان (arthropod) را مطرح می کند، هرچند اثبات نشده است.
ارجاع به متن اصلی:
“A definitive reservoir host has not been documented, but rodents, insectivores, and birds are suspected… Disease associated with BoDV occurs most frequently in spring and summer, and thus arthropod transmission has been suspected.”
پاسخ: راه دقیق انتقال کاملاً شناخته شده نیست، اما ویروس در مدفوع، ادرار، بزاق، ترشحات بینی و ملتحمه حیوانات آلوده دیده شده است. انتقال احتمالاً از طریق تماس مستقیم با این ترشحات یا فومیت ها (fomites) مانند آب و غذای آلوده رخ می دهد. انتقال از گربه به گربه به راحتی صورت نمیگیرد. مهم ترین ریسک فاکتور در گربه ها: گربه های نر اخته نشده (intact males) که در مناطق روستایی و جنگلی به شکار موش می پردازند، بیشتر در معرض خطر هستند. همچنین مطالعات نشان داده که گربه های مبتلا به ویروس نقص ایمنی گربه (FIV) مستعدتر به عفونت BoDV هستند.
ارجاع به متن اصلی:
“Epidemiologic studies suggest that risk factors for infection in cats are highest for intact males that hunt mice in rural woodland environments… cats infected with FIV are more prone to BoDV infection.”
پاسخ: ویروس بورنا بسیار عصبدوست (highly neurotropic) است. ورود آن به سیستم عصبی مرکزی (CNS) از طریق عبور از مخاط (transmucosal) و ورود به انتهای عصبی در مخاط بویایی (olfactory)، حلق (oropharyngeal) یا دستگاه گوارش (GI) است. سپس مانند ویروس هاری، با انتقال درونآکسونی (intra-axonal transport) در سراسر CNS پخش می شود و از آنجا به اعصاب محیطی می رود، با این تفاوت که سرعت همانندسازی آن بسیار پایین است.
نکته بسیار مهم پاتوژنز: پاسخ ایمنی بدن محافظت کننده (protective) نیست، بلکه باعث واکنش ایمنی-آسیبزا (immunopathologic response) می شود. به عبارت دیگر، لنفوسیت های T سیتوتوکسیک (CD8+) و سلول های پلاسما به بافت مغز حمله می کنند و التهاب ایجاد می کنند، در حالی که خود ویروس به صورت نهفته (persistent) در CNS باقی می ماند. در آزمایشات مشخص شده که عفونت آستروسیت ها (سلول های گلیال) باعث اختلال در جذب گلوتامات می شود که خود عاملی برای آسیب بیشتر عصبی است. در فاز حاد، سلول T و در فاز مزمن، سلول های پلاسما و آنتی بادی ها غالب هستند.
ارجاع به متن اصلی:
“The immune response to viral antigens is not protective but incites an immunopathologic response… This response fails to clear the infection; the inflammation subsides, and BoDV persists at low levels in the CNS of the host.”
پاسخ: در گربه ها، علائم شامل ترکیبی از اختلالات حرکتی (گیت - gait) و تغییرات رفتاری (behavioral changes) است: - اختلال gait: راه رفتن ناپایدار (ataxia) که عمدتاً در اندام های لگنی (pelvic limbs) شدیدتر است، همراه با حرکات خشک و آهسته (stiff and stilted) و زمین خوردن (falling). - تغییرات رفتار: پرخاشگری یا برعکس، اجتماعی و پر محبت شدن (overly affectionate)، میو کردن مکرر (increased vocalization) و رفتارهای غافلگیرانه (absentminded). - بیش از ۴۰٪ موارد بی اشتهایی (inappetence) و حدود ۲۵٪ موارد یبوست (constipation) دارند.
نکته تخصصی برای آزمون: تشنج، راه رفتن اجباری، نشانگان وستیبولار یک طرفه یا فلج عصب صورت در این بیماری نادر هستند و بیشتر مربوط به سایر بیماری های عصبی گربه می باشند.
پاسخ: - معاینه فیزیکی: حدود نیمی از گربه ها تب (دمای بدن ≥ ۳۹.۳ درجه سانتیگراد) دارند. همچنین ناتوانی در جمع کردن چنگالها (inability to retract claws) به ویژه در اندامهای لگنی و درد ناحیه کمری-خاجی (lumbosacral pain) در لمس شایع است. - معاینه عصبی: - کاهش یا عدم پاسخ وضعیتی (postural reactions) و پاسخ تهدید (menace response). - رفلکس های نخاعی طبیعی تا شدید (hyperreflexia). - پاسخ غیرعادی به درد (نوکیسپشن - nociception): مردمک چشم گشاد میشود و عضلات منقبض میشوند اما حیوان تمایلی به دور شدن از محرک دردناک نشان نمیدهد (به دلیل درگیری مسیرهای مهاری). - کاهش سطح هوشیاری (میلد obtunded).
ارجاع به متن اصلی:
”…they showed a reduced inclination to physically retreat from the painful stimulus… postural reactions and menace responses are absent or decreased.”
پاسخ: تشخیص قطعی با توجه به عفونت نهفته (persistent) چالش برانگیز است. روشها به دو دسته تقسیم میشوند:
آزمایش خون (CBC): تنها یافته، لکوپنی (کاهش WBC) یا شمارش در محدوده پایین نرمال است (حدود ۵۰٪ موارد). نوتروفیل و لنفوسیت هر دو پایین هستند.
آنالیز مایع مغزی-نخاعی (CSF): - در یک سوم موارد، پلئوسیتوز مونونوکلئر (افزایش سلول های تک هستهای) دیده میشود. - در حدود ۵۰٪ موارد، پروتئین CSF افزایش (> 0.36 g/L) مییابد.
سرولوژی (جستجوی آنتیبادی): معمولاً با روش ایمونوفلورسانس غیرمستقیم (IFA) انجام میشود. این روش اختصاصی (specific) ولی کمحساس (insensitive) است. در یک مطالعه، ۸۱٪ گربههای مبتلا به Staggering disease آنتیبادی مثبت داشتند (در مقابل ۱۶٪ گروه کنترل).
مولکولی (RT-PCR): برای شناسایی RNA ویروس در خون یا بافت مغز. روش Nested RT-PCR بسیار حساس است اما به دلیل خطر بالای آلودگی آزمایشگاهی (contamination)، نتایج آن مورد تردید است. روش جدیدتر Real-time RT-PCR دقیقتر است اما هنوز برای تشخیص بالینی قبل از مرگ (antemortem) به طور کامل تایید نشده است.
استاندارد طلایی تشخیص قطعی بیماری فعال CNS: ترکیب ایمونوهیستوشیمی (IHC) برای شناسایی آنتیژن ویروس و هیبریداسیون درجا (in situ hybridization) برای RNA ویروس، همراه با مشاهده ضایعات بافتشناسی در کالبدگشایی است.
ارجاع به متن اصلی:
“Detection in the CNS of BoDV antigen by IHC, of BoDV RNA by in situ hybridization, or both in combination with neurohistopathologic alterations is considered the most reliable method of confirming active CNS disease.”
پاسخ: ضایعه اصلی هیستوپاتولوژی، مننژوانسفالومیلیت لنفوهیستوسیتی یا لنفوپلاسماسیتی غیرچرکی (non-suppurative lymphohistiocytic/lymphoplasmacytic meningoencephalomyelitis) است که عمدتاً ماده خاکستری (gray matter) پیاز بویایی، قشر مخ، هیپوکامپ، عقدههای قاعدهای (basal ganglia) و ساقه مغز را درگیر میکند. نخاع (spinal cord) کمتر آسیب میبیند. - مشخصه بافتی: تشکیل کافهای عروقی اطراف عروق (perivascular cuffs) که عمدتاً از لنفوسیتها تشکیل شدهاند (شکل ۴۲.۱ را در کتاب ببینید). همچنین در پارانشیم مجاور، نورونخواری (neuronophagy) و دژنراسیون عصبی دیده میشود. - ایمونوهیستوشیمی (IHC): آنتیژن ویروس (رنگ قهوهای - شکل ۴۲.۲ کتاب) عمدتاً در داخل آستروسیتها باقی میماند و باعث التهاب مزمن میشود. - در سگها، ضایعات مشابه بوده ولی عمدتاً پیشمغز (forebrain) و مغز میانی (midbrain) را درگیر میکند.
پاسخ: - درمان: درمان اختصاصی ضدویروسی وجود ندارد. مراقبتهای حمایتی (مایعات وریدی) و استفاده از گلوکوکورتیکوئیدها (کورتیکواستروئیدها) به ویژه در مراحل اولیه، ممکن است زمان بقا را افزایش دهد (بر اساس یک مطالعه گذشتهنگر). داروی ضدویروس آمانتادین هیدروکلراید (amantadine hydrochloride) تاثیر معنیداری در افزایش بقا نداشته است. مصرف آنتیبیوتیکهای وسیعالطیف نیز ممکن است به دلیل کنترل عفونتهای ثانویه مفید باشد، اما هیچ درمان کنترل شدهای برای تایید قطعی وجود ندارد. - پیش آگهی (Prognosis): علائم معمولاً طی ۱ تا ۴ هفته پیشرفت میکنند. در نهایت، یا حیوان رو به وخامت رفته و معدوم میشود، یا علائم تثبیت شده و شاید کمی بهبود یابند، اما اکثر گربهها با اختلالات حرکتی یا تغییرات شخصیتی دائمی باقی میمانند (شکل ۴۲.۳ کتاب را ببینید که یک گربه باردار را با آتاکسی شدید نشان میدهد). عود مجدد (relapse) بسیار شایع است، هرچند مواردی از بقا تا ۷ سال نیز گزارش شده است. - پیشگیری (Prevention): هیچ واکسنی وجود ندارد. ویروس با روشهای معمول ضدعفونی (حرارت، مواد شوینده و کلر) غیرفعال میشود.
پاسخ: بله، اما با ظرافت های خاص: - ارتباط قطعی (قطعاً زئونوز): تا سال انتشار کتاب، حداقل ۸ مورد آنسفالیت کشنده در انسان ناشی از BoDV-1 گزارش شده است. همچنین یک نوع ویروس بورنا که از سنجاب های رنگارنگ (variegated squirrels) جدا شده بود، باعث مرگ سه نفر از پرورشدهندگان این حیوانات شد. بنابراین، ویروس بورنا یک پاتوژن بالقوه کشنده زئونوز (potential lethal zoonotic virus) برای افراد سالم و دارای نقص ایمنی محسوب میشود. - ارتباط بحثبرانگیز (مورد مناقشه): ارتباط بین عفونت BoDV و اختلالات عصبی-روانپزشکی (neuropsychiatric disorders) مانند اسکیزوفرنی در انسان، همچنان بسیار بحثبرانگیز (highly controversial) است و شواهد قطعی برای آن وجود ندارد. آنتیبادیهای ویروس در برخی بیماران روانپزشکی و بیماران مبتلا به HIV یافت شده، اما علت و معلول بودن آن ثابت نشده است.
ارجاع به متن اصلی:
“A variant bornavirus was associated with fatal encephalitis in breeders of variegated squirrels… The suggested association of BoDV and neuropsychiatric disorders in humans is however still highly controversial.”
نکته طلایی برای جمعبندی و آزمون: - در گربه = Staggering disease. - در اسب و گوسفند = Borna disease کلاسیک. - پاتوژنز = ایمونوپاتولوژیک (نه سیتوپاتیک مستقیم). - تشخیص قطعی = IHC + هیبریداسیون درجا روی بافت مغز (نه صرفاً سرولوژی یا PCR خون). - زئونوز = تایید شده (با احتیاط) اما ارتباط با اختلالات روانی بحثبرانگیز است.