پاسخ: مهمترین تفاوت در شیوع و سرنوشت بیماری است. در سگها، بیماری مزمن پارانشیمی (یعنی هپاتیت مزمن) بسیار شایعتر از بیماری حاد است و تقریباً همیشه به فیبروز پیشرونده (Progressive Fibrosis) و سیروز (Cirrhosis) ختم میشود. این در حالی است که در گربهها، بیماری اولیه مجاری صفراوی شایعتر است اما فیبروز و سیروز نادر هستند. همچنین، فشار پورتال (Portal Hypertension) در سگهای مبتلا به هپاتیت مزمن بسیار شایع است و درمان عوارض آن (مثل آسیت) بخش مرکزی درمان را تشکیل میدهد، در حالی که فشار پورتال در گربهها بسیار نادر است. علاوه بر این، به دلیل ظرفیت بالای ذخیره کبد سگها، علائم بالینی معمولاً تا زمانی که ۷۵٪ از توده کبد از بین نرفته باشد، بروز نمیکند و یرقان (Jaundice) در بیماری پارانشیمی سگها کمتر دیده میشود.
متن انگلیسی جهت استناد: “In dogs, chronic liver disease is more common than acute disease and, notably, chronic parenchymal disease (chronic hepatitis) is much more common in dogs than in cats; it almost invariably leads to progressive fibrosis and cirrhosis… Dogs with chronic hepatitis often develop portal hypertension, and treatment of the associated complications is central to treatment of disease in dogs, whereas portal hypertension is very uncommon in cats.”
پاسخ: هپاتیت مزمن (Chronic Hepatitis) در درجه اول یک تعریف هیستوپاتولوژیک است و نه بالینی. بر اساس تعریف گروه استانداردسازی کبد WSAVA، این بیماری با آپوپتوز یا نکروز هپاتوسلها، نفوذ سلولهای التهابی (تک هستهای یا مختلط)، بازسازی (Regeneration) و فیبروز (Fibrosis) مشخص میشود.
علل زمینهای به دستههای زیر تقسیم میشوند:
پاسخ: - هپاتیت ایمنی-میانجی (Immune-mediated): زمانی باید به آن مشکوک شد که نفوذ لنفوپلاسماسیتی (Lymphoplasmacytic infiltrate) بارز در نمونه بافتشناسی دیده شود و سایر علل (عفونی، سمی، مس و هپاتوپاتی ثانویه) رد شده باشند. در نژادهایی مثل دوبرمن و اسپرینگر اسپانیل، ارتباط با هاپلوتایپهای MHC کلاس ۲ دیده شده است. - هپاتیت سمی: هرگونه مصرف طولانیمدت دارو (به ویژه فنوباربیتال و NSAIDs) یا مکملهای گیاهی، باید به عنوان علت بالقوه در نظر گرفته شود. (توجه کنید که مصرف بیش از حد مکملهای مفصلی بر پایه صدف در انسان باعث بیماری کبد شده و در سگها نیز احتمال دارد).
پاسخ: صرفنظر از علت، پاتوژنز مشترک به از دست رفتن توده کبدی و در مراحل انتهایی، ایجاد فشار پورتال ختم میشود. فیبروز و تورم هپاتوسیتها، سینوزوئیدهای کبد را مسدود کرده و مقاومت در برابر جریان خون پورتال را افزایش میدهند. وقتی فشار خون ورید پورت از فشار ورید اجوف تحتانی بیشتر شود، فشار پورتال ایجاد میشود که منجر به احتقان احشایی (Splanchnic Congestion)، ادم دیواره روده، آسیت (Ascites) و فعال شدن سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) میشود. در پاسخ به این فشار بالا، شنتهای پورتوسیستمیک اکتسابی (Acquired PSSs) متعدد ایجاد میشوند تا خون را دور زده و فشار را کاهش دهند. این شنتها بر خلاف نوع مادرزادی، چندگانه هستند و هرگز نباید جراحی بسته شوند، چون باعث مرگ ناگهانی به دلیل احتقان اسپلانکنیک میشوند (تصویر FIG 36.2 را ببینید).
پاسخ: یافتههای پاراکلینیکی: - افزایش مداوم آنزیمهای هپاتوسلولار (به ویژه ALT - آلانین آمینوترانسفراز) شاخصترین یافته است. - ممکن است آنزیمهای کلستاتیک (ALP و GGT) نیز افزایش یابند. - در مراحل انتهایی، سطح آلبومین کاهش یافته، BUN پایین است و اسیدهای صفراوی و آمونیاک افزایش مییابند (توجه کنید که آنزیمها ممکن است در انتهای بیماری به دلیل نبود توده کافی، نرمال شوند!).
تصویربرداری: اولتراسونوگرافی بهترین روش است؛ معمولاً کبد کوچک و هایپراکوییک (hyperechoic) دیده میشود، اما گاهی ظاهر طبیعی دارد.
چرا بیوپسی اجباری است؟ ۱. تشخیص قطعی فقط با بیوپسی امکانپذیر است (به تصویر FIG 36.1 برای مقایسه بافت طبیعی و هپاتیت مزمن توجه کنید). ۲. هپاتوپاتی ثانویه (Reactive Hepatopathy) در سگها بسیار شایعتر از بیماری اولیه کبد است و فقط با بیوپسی از هم تفکیک میشوند. ۳. برای تشخیص افزایش مس (با رنگآمیزی رودانین یا روبئانیک اسید) الزامی است. ۴. قبل از بیوپسی، حتماً پروفایل هموستاز (PT, aPTT و پلاکت) چک شود تا خطر خونریزی کاهش یابد. بهترین نمونه، بیوپسی گوهای (Wedge) در حین لاپاروتومی است.
متن انگلیسی جهت استناد: “It is essential to take a liver biopsy before making a diagnosis of chronic hepatitis in dogs, because reactive (secondary) hepatopathy is much more common than primary liver disease in this species… Hemorrhage is the most significant risk of liver biopsy, and therefore it is the consensus amongst veterinary hepatologists to obtain a hemostasis profile… before obtaining a biopsy.”
پاسخ: درمان به ۴ رکن اصلی تقسیم میشود و بدون بیوپسی، برخی داروها (مانند کورتیکواستروئیدها) ممنوع هستند:
درمان علت زمینهای (در صورت شناخته شدن): مثلاً قطع داروی مسبب، درمان لپتوسپیروز با آموکسیسیلین و سپس داکسیسایکلین.
مدیریت رژیم غذایی (مهمترین اصل): بر خلاف باور قدیم، پروتئین رژیم را محدود نکنید (مگر در موارد حاد آنسفالوپاتی). باید از پروتئین با کیفیت بالا و بسیار قابل هضم (مانند کشک یا پروتئین لبنی) استفاده کرد تا از کاتابولیسم عضلانی و ازت منفی جلوگیری شود (به Table 36.2 مراجعه کنید). رژیمهای مخصوص کبد (مانند Hill’s l/d) پایه خوبی هستند اما باید با پروتئین اضافی (مثل پنیر کاتیج) تکمیل شوند.
داروهای حمایتکننده (بدون نیاز به بیوپسی): - کلرتیکها (Choleretics): اورسودیول (Ursodiol) با دوز ۱۰ تا ۱۵ میلیگرم بر کیلوگرم خوراکی هر ۱۲ ساعت (فقط در صورت نبود انسداد کامل مجرا). - آنتیاکسیدانها (Antioxidants):
درمان اختصاصی (فقط با بیوپسی): - گلوکوکورتیکوئیدها (مثل پردنیزولون): تنها در هپاتیت ایمنی-میانجی مشکوک و با دوز ۱ تا ۲ میلیگرم بر کیلوگرم روزانه. هرگز در مراحل انتهایی با فیبروز و فشار پورتال استفاده نشود (خطر زخم گوارشی را افزایش میدهد). - کلاتورهای مس (Copper Chelators): در صورت مشاهده تجمع مس در بیوپسی (در بخش بعدی توضیح داده میشود).
متن انگلیسی جهت استناد: “It is now recognized in humans and dogs with liver disease that, to avoid a negative nitrogen balance, dietary protein should not be restricted… Glucocorticoids are commonly used in dogs with idiopathic chronic hepatitis but should never be used without having the results of a biopsy available…”
پاسخ: نژادهای مستعد: بدلینگتون تریر (مشهورترین)، دالمیشن، لابرادور رتریور (با جهش ATP7B) و برخی دوبرمنها. این بیماری معمولاً به صورت اتوزومال مغلوب در بدلینگتون تریرها به ارث میرسد (جهش در ژن COMMD1).
تشخیص: تجمع مس بیش از ۱۰۰۰ میکروگرم بر گرم وزن خشک کبد در بیوپسی (با رنگآمیزی رودانین) قابلتوجه است. نکته مهم: افزایش مس در ناحیه Zone 3 (پریونوس) معمولاً اولیه (بیماری ذخیره) و در ناحیه Zone 1 (پریپورتال) معمولاً ثانویه به کلستاز است، اما در هر صورت اگر مس بالا باشد، باید کلاته شود.
درمان: - کلاتورها: D-penicillamine با دوز ۱۰-۱۵ میلیگرم بر کیلوگرم هر ۱۲ ساعت (نیم ساعت قبل از غذا) یا Trientine (2,2,2-tetramine) در بحران حاد. - رژیم غذایی کممس و پرروی (زینک): (به Box 36.3 برای مواد غذایی غنی از مس مانند جگر، صدف و غلات توجه کنید). از آب لولهکشی در مناطق دارای لوله مسی خودداری شود. - درمان آنتیاکسیدانی همزمان (ویتامین E و SAM-e) ضروری است.
پاسخ: علل شایع (به Box 36.5 مراجعه کنید): عفونت آدنوویروس تیپ ۱ (در سگهای واکسینه نشده)، لپتوسپیروز، مسمومیت با زایلیتول (Xylitol)، آفلاتوکسین، کارپروفن و فنوباربیتال.
درمان اورژانسی (مطابق Box 36.4): ۱. مایعات وریدی دقیق (نظیر دکستروز سالین با پتاسیم). ۲. درمان آنسفالوپاتی (در صورت وجود). ۳. درمان انعقادی (پلاسمای تازه منجمد و ویتامین K). ۴. درمان زخم گوارشی (رانیتیدین یا امپرازول). ۵. درمان اختصاصی مسمومیت (مثل استیلسیستئین برای استامینوفن). ۶. استفاده از کورتیکواستروئید در این موارد ممنوع است (خطر زخم و ترومبوز را افزایش میدهد). پیشآگهی در موارد DIC بسیار بد است (مرگومیر نزدیک به ۱۰۰٪).
پاسخ: - کولهسیستیت و کلانژیت (Cholangitis/Cholecystitis): معمولاً ناشی از عفونت صعودی باکتریایی (شایعترین عامل E. coli) است. درمان با آنتیبیوتیک (بر اساس کشت، مثل آموکسیسیلین) به مدت ۴-۶ هفته و اورسودیول. در صورت مشاهده ضایعات کیسه صفرا در سونوگرافی، کولهسیستکتومی خطر مرگ را کاهش میدهد. - موکوسل کیسه صفرا (Gallbladder Mucocele): در نژادهای شتلند شپداگ، کوکر اسپانیل و مینیاتور اشناوزر شایعتر است. ظاهر ستارهای یا کیوی مانند در سونوگرافی مشخصه آن است (تصویر FIG 36.8). درمان انتخابی در موارد بالینی، جراحی (کولهسیستکتومی) است. در موارد تحت بالینی و هیپوتیروئیدی، میتوان درمان طبی (رژیم کمچرب + اورسودیول + SAM-e) را امتحان کرد. - انسداد خارج کبدی صفرا (EBDO - Extrahepatic Bile Duct Obstruction): شایعترین علت، پانکراتیت مزمن حاد شده (Acute-on-chronic pancreatitis) است (تصویر FIG 36.9 برای یرقان ناشی از آن). قبل از جراحی عجله نکنید؛ اگر به دنبال پانکراتیت باشد، با مدیریت طبی تا یک ماه ممکن است برطرف شود. درمان طبی شامل اورسودیول و آنتیاکسیدانهاست.
پاسخ: انواع: - خارج کبدی (Extrahepatic): در نژادهای کوچک (یورکشایر، مینیاتور اشناوزر، تریرها) شایع است (تصویر FIG 36.10). - داخل کبدی (Intrahepatic): در نژادهای بزرگ (مانند گلدن رتریور) شایعتر است و غالباً نمایانگر باقیماندن مجرای وریدی جنینی (Ductus Venosus) است (تصویر FIG 36.11).
تشخیص: سونوگرافی داپلر یا آنژیوگرافی CT. افزایش اسیدهای صفراوی پس از غذا، آمونیاک بالا و کاهش پروتئین C از یافتههای پاراکلینیکی هستند.
درمان جراحی: روش انتخابی، بستن تدریجی (attenuation) شنت است، اما خطر مرگ پس از جراحی (به دلیل فشار پورتال حاد یا تشنج) وجود دارد.
درمان طبی (در موارد عدم جراحی، شنتهای متعدد یا جراحی ناقص): مدیریت آنسفالوپاتی کبدی (HE) بر اساس کاهش تولید آمونیاک از روده است: ۱. رژیم غذایی: پروتئین با کیفیت بالا و قابل هضم، به مقدار کافی (نه محدود!). وعدههای کوچک و مکرر. ۲. لاکتولوز (Lactulose): برای سگها دوز ۲.۵ تا ۱۵ میلیلیتر هر ۸ ساعت، تنظیم دوز تا جایی که روزانه ۲ تا ۳ مدفوع نرم داشته باشد. این ماده با اسیدی کردن کولون، آمونیاک را به شکل آمونیوم غیرقابل جذب درمیآورد. ۳. آنتیبیوتیک: آموکسیسیلین (۲۲ میلیگرم بر کیلوگرم هر ۱۲ ساعت) برای کاهش فلور مولد آمونیاک و همچنین عفونتهای ثانویه. ۴. درمان بحران حاد (Box 36.7): در تشنج یا کما، از انما لاکتولوز، مایعات وریدی فاقد لاکتات، و در صورت نیاز انفوزیون پروپوفول یا لووتیراستام برای کنترل تشنج استفاده میشود.
متن انگلیسی جهت استناد: “Lactulose… helps control signs of HE by acidifying the intestinal contents, which traps ammonium ions in the colon, and by promoting osmotic diarrhea. The dose is adjusted until there are two to three soft stools per day.”
پاسخ: این اختلالات بر خلاف PSS مادرزادی، با فشار پورتال بالا و در نتیجه آسیت و گاهی شنتهای اکتسابی همراه هستند.
پاسخ: - آبسه کبد (Hepatic Abscess): معمولاً ناشی از انتشار باکتری از عفونتهای داخل شکمی (پانکراتیت، دیابت) است. شایعترین باکتریها E. coli و کلستریدیوم هستند. درمان: درناژ و تخلیه با سونوگرافی + آنتیبیوتیک طولانیمدت (آموکسیسیلین + مترونیدازول). - هایپرپلازی ندولار (Nodular Hyperplasia): یک تغییر خوشخیم و بسیار شایع در سگهای مسن (تا ۱۰۰٪ بالای ۱۴ سال) که علامت بالینی ایجاد نمیکند و نباید با تومور اشتباه شود. ALP بالا میرود اما عملکرد کبد سالم است. - نئوپلازی (Neoplasia): شایعترین تومور اولیه، کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) است (۵۰٪ موارد). توده ماکروس (Massive) بهترین پیشآگهی را با برداشت جراحی دارد (نرخ متاستاز پایین). اشکال ندولار و دیفوز پیشآگهی بدی دارند. متاستازها به کبد ۲.۵ برابر تومورهای اولیه شایعترند (تصویر FIG 36.16).
پاسخ: اینها بسیار شایعتر از بیماری اولیه کبد هستند و معمولاً به دلیل بیماریهای غدد درونریز یا التهابات داخل شکمی ایجاد میشوند و عملکرد کبد را مختل نمیکنند.
نتیجهگیری کاربردی: در سگی با افزایش آنزیمهای کبدی، نباید عجولانه شروع به درمان بیماری اولیه کبد کرد. باید ابتدا بیماریهای زمینهای (هیپرآدرنوکورتیسیم، دیابت، پانکراتیت) را با دقت بررسی کرد، زیرا با درمان آنها، هپاتوپاتی ثانویه معمولاً برگشتپذیر است.
یک بیماری نادر اما مهم که با ضایعات پوستی (پوستهریزی و هایپرکراتوز در پدها و دور چشم) و کبدی همراه است. ظاهر اولتراسوند کبد شبیه پنیر سوئیسی (Swiss cheese) است (تصویر FIG 36.17). درمان شامل مکمل اسیدآمینه با پروتئین با کیفیت (مثل زرده تخممرغ)، آنتیاکسیدانها و آنتیبیوتیک است. پیشآگهی ضعیف است (اغلب کمتر از ۶ ماه).