بخش ۸۶: سیتوپنی‌های ترکیبی و لکواریتروبلاستوز

1. اصطلاحات پایه مثل پان‌سیتوپنی، بای‌سیتوپنی و LER دقیقاً یعنی چه و چرا در شمارش سلولی به نوتروپنی نگاه می‌کنیم نه صرفاً لوکوپنی؟
2. دو مکانیسم اصلی ایجاد این سیتوپنی‌های ترکیبی چیست و ریشه‌یابی آن چقدر در تشخیص افتراقی مهم است؟
3. واکنش لوکواریتروبلاستیک (LER) چگونه ایجاد می‌شود و چه سرنخ‌های بالینی و بیماری‌هایی با آن همراهند؟
4. در معاینه فیزیکی و تاریخچه‌گیری، به چه نشانه‌های طلایی (مثل بیضه نزول نکرده یا اسپلنومگالی) باید دقت کنم؟
5. الگوریتم تشخیصی من برای این بیماران چیست و دقیقاً کی باید مغز استخوان (BM) را نمونه‌برداری کنم و کی نباید؟
6. یافته‌های آماری مهم نمونه‌های BM در سگ و گربه چیست و چطور به تشخیص کمک می‌کند؟
7. بیماری‌های اختصاصی مغز استخوان (آپلازی، میلوفتیزیس، MDS و میلوفیبروز) چه ویژگی‌های منحصربه‌فردی دارند و درمان آنها چیست؟

پاسخ به سوال ۱: تعاریف پایه و اهمیت نوتروپنی

پرسش: در CBC، فرق بین بای‌سیتوپنی، پان‌سیتوپنی و واکنش لوکواریتروبلاستیک چیست و چرا به جای لوکوپنی، روی نوتروپنی تأکید می‌کنیم؟

پاسخ: - بای‌سیتوپنی (Bicytopenia): کاهش تعداد دو رده از سلول‌های خونی در گردش (مثلاً کم‌خونی + نوتروپنی، یا کم‌خونی + ترومبوسیتوپنی). - پان‌سیتوپنی (Pancytopenia): کاهش هر سه رده سلولی (کم‌خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی). (از کلمه یونانی Pan به معنای “همه”). - واکنش لوکواریتروبلاستیک (Leukoerythroblastic Reaction - LER): حضور همزمان سلول‌های سفید نابالغ (Left shift) و گلبول‌های قرمز هسته‌دار (nRBC) در خون محیطی.

نکته طلایی در CBC: اگر بیمار لوکوپنی (WBC پایین) دارد، همیشه باید به نوتروپنی (Neutropenia) توجه کنیم؛ چون اگر بیمار لنفوسیتوز (افزایش لنفوسیت) داشته باشد، WBC کل ممکن است نرمال یا حتی بالا باشد، ولی نوتروفیل‌ها به شدت پایین هستند.
متن اصلی: “When evaluating a complete blood count (CBC) for leukopenia, it is best to evaluate only the neutrophils (i.e., neutropenia) because in some patients with neoplastic or reactive lymphocytosis, the total white blood cell (WBC) count may be normal or even high, but the neutrophil count is low.”

پاسخ به سوال ۲: دو مکانیسم اصلی ایجاد سیتوپنی‌های ترکیبی

پرسش: وقتی یک سگ یا گربه دچار بای‌سیتوپنی یا پان‌سیتوپنی می‌شود، از نظر پاتوفیزیولوژی، مشکل از کجاست؟

پاسخ: سیتوپنی‌ها یا به دلیل کاهش تولید (Decreased production) در کارخانه‌ی سلول‌سازی (مغز استخوان - Bone Marrow - BM) هستند، یا به دلیل افزایش تخریب یا به‌دام‌اندازی محیطی (Peripheral destruction/sequestration).
طبق Box 86.1 (که در متن آمده)، علل شایع به دو دسته تقسیم می‌شوند:

• کاهش تولید: لوسمی‌های مزمن، هیپوپلازی مغز استخوان (ناشی از استروژن، داروهای شیمی‌درمانی، فنل‌بوتازون)، بیماری‌های عفونی (پاروویروس، FeLV، ارلیشیوز، لیشمانیوز)، و میلوفتیزیس (جایگزینی مغز استخوان با تومور).
• افزایش تخریب و به‌دام‌اندازی: سندرم ایوانز (Evans Syndrome)، سپسیس، انعقاد منتشر داخل عروقی (DIC)، و هیپرسپلنیسم (طحال بزرگ شده که سلول‌ها را تخریب می‌کند).

نکته کلیدی: اگر کم‌خونی از نوع رجنراتیو (Regenerative) باشد، معمولاً مشکل از تخریب محیطی است، نه کارخانه‌ی مغز استخوان.
متن اصلی: “If regenerative anemia occurs in association with other cytopenias, the cause usually is peripheral destruction of cells.”

پاسخ به سوال ۳: علل و مکانیسم واکنش لوکواریتروبلاستیک (LER)

پرسش: چرا در خون محیطی بیمار ناگهان سلول‌های نابالغ مغز استخوانی (میلوسیت و nRBC) ظاهر می‌شوند؟

پاسخ: LER زمانی رخ می‌دهد که سلول‌های نابالغ به‌طور زودرس از مغز استخوان یا اندام‌های خون‌ساز خارج مغزی (Extramedullary Hematopoiesis - EMH) مانند طحال و کبد آزاد شوند. طبق Box 86.2، مکانیسم‌های آن عبارتند از:

1. افزایش تقاضا: مثل کم‌خونی همولیتیک یا خونریزی شدید که باعث می‌شود سلول‌ها زودتر از موعد از مغز خارج شوند.
2. ازدحام و تخلیه: تومورها یا لوسمی‌ها فضای مغز را اشغال کرده و سلول‌های نابالغ را مجبور به خروج می‌کنند.
3. عدم وجود طحال (Splenectomized): چون حذف هسته‌ی nRBCها عمدتاً در طحال انجام می‌شود، در بیماران طحال‌برداری شده، LER دیده می‌شود.
4. نژادی: در سگ‌های مینیاتور اشناوزر و داچشاند، حضور nRBC در خون طبیعی محسوب می‌شود.

جمله کلیدی از متن: “LERs result from a variety of mechanisms… the presence of immature blood cells in the circulation is secondary to their premature release from the BM or from other hematopoietic organs (spleen, liver).”
همچنین در سگ‌های تحت شیمی‌درمانی و بعضی نژادها (اشناوزر و داچشاند) این وضعیت شایع است (Moretti et al., 2015).

پاسخ به سوال ۴: رویکرد بالینی (تاریخچه و معاینه فیزیکی)

پرسش: در برخورد با یک بیمار دچار سیتوپنی یا LER، چه نکات طلایی در تاریخچه و معاینه باید جلب توجه کند؟

پاسخ: علائم بالینی معمولاً مربوط به بیماری زمینه‌ای است، اما چند نکته بسیار حیاتی وجود دارد:

• تاریخچه (History): حتماً در مورد مصرف داروها (استروژن، فنیل‌بوتازون در سگ؛ گریزئوفولوین و کلرامفنیکل در گربه)، تماس با مواد شیمیایی، سفر، واکسیناسیون و مواجهه با حیوانات دیگر بپرسید.

• معاینه (Physical Exam):

  • پتشی و اکیموز (Petechiae/Ecchymoses): نشانه ترومبوسیتوپنی است.
  • رنگ‌پریدگی (Pallor): نشانه کم‌خونی.
  • تب (Pyrexia): اگر نوتروپنی شدید و سپسیس وجود داشته باشد.
  • نشانه‌های فمینیزاسیون در سگ نر (Male-feminizing signs): اگر سگ نر عقیم‌نشده (کریپتورکید - Cryptorchid) دچار پان‌سیتوپنی و بزرگ شدن پستان‌ها شود، به شدت مشکوک به تومور سلول سرتولی (Sertoli cell tumor) یا تومور اینتراستیشیال باشید که باعث هیپراستروژنیسم و مهار مغز استخوان می‌شود.
  • توده شکمی میانی (Midabdominal mass) + کم‌خونی رجنراتیو + ترومبوسیتوپنی + LER: این چهارگانه در سگ، تا زمانی که خلافش ثابت نشود، همانژیوسارکوم طحال (Splenic Hemangiosarcoma) است.

    متن اصلی: “the finding of a cranial or midabdominal mass in a dog with regenerative anemia, thrombocytopenia, and LER is highly suggestive of splenic hemangiosarcoma.”

• اسپلنومگالی منتشر (Diffuse splenomegaly): ممکن است علت سیتوپنی (هیپرسپلنیسم) یا نتیجه آن (EMH در پاسخ به بیماری مغز استخوان) باشد. حتماً از طحال Fine-Needle Aspiration (FNA) بگیرید.

پاسخ به سوال ۵: الگوریتم تشخیصی و تصمیم‌گیری برای نمونه‌برداری مغز استخوان (BM)

پرسش: چه زمانی باید مغز استخوان را نمونه‌برداری کنم (بیوپسی و آسپیراسیون) و چه زمانی این کار را نمی‌کنم؟ (مهم‌ترین سوال امتحانی)

پاسخ: منطق اصلی این است که اگر کم‌خونی رجنراتیو باشد، یعنی کارخانه (BM) دارد درست کار می‌کند، نیازی به بیوپسی فوری نیست. اما در غیر این صورت، حتماً BM بررسی می‌شود.

• زمانی که بیوپسی BM انجام می‌دهیم: در تمام سگ‌ها و گربه‌های دارای سیتوپنی ترکیبی، به جز موارد زیر:

  • سندرم ایوانز (Evans syndrome) که کاملاً محتمل یا تأیید شده باشد (اتوایمیون علیه هر سه رده).
  • DIC (انعقاد منتشر داخل عروقی).
  • علت: در این دو حالت، کم‌خونی رجنراتیو است و فرض بر این است که مغز استخوان سالم است.

    متن اصلی: “BM aspiration and, ideally, BM core biopsy … should be performed in all dogs and cats with combined cytopenias, except for dogs with highly likely or confirmed Evans syndrome and dogs and cats with DIC; that is, the anemia is regenerative, so it is assumed that the factory is working properly.”

• الگوریتم تشخیصی: به تصویر ۸۶.۱ (FIG 86.1) برای BM هایپرسلولار (پُرسلول) و تصویر ۸۶.۲ (FIG 86.2) برای BM هیپوسلولار (کم‌سلول) مراجعه کنید. اگر BM پرسلول بود، به دنبال EMH، نئوپلازی یا MDS باشید. اگر کم‌سلول بود، به دنبال آپلازی یا سیتوپنی ناشی از دارو/عفونت باشید.

پاسخ به سوال ۶: آمار و ارقام مهم نمونه‌های مغز استخوان (مرجع ارشد)

پرسش: از نظر آماری، وقتی از ۱۰۰ سگ مبتلا به اختلالات BM نمونه‌برداری می‌کنیم، چند درصد به چه تشخیصی می‌رسند؟

پاسخ: بر اساس مطالعه مرجع Weiss (2006) روی ۷۱۷ سگ و مطالعه Turinelli (2015 و 2018):

• حدود ۲٪ نمونه‌ها غیرقابل تشخیص (Nondiagnostic) بودند.
• ۲۲٪ نرمال بودند.
• ۲۶٪ تغییرات ثانویه به بیماری دیگری داشتند.
• ۲۴٪ شرایط غیرنئوپلاستیک و غیردیسپلاستیک داشتند.
• فقط ۹٪ دیسپلازی (Dysplasia) و ۱۸٪ نئوپلازی (Neoplasia) داشتند.
• لوسمی‌های حاد (Acute) شایع‌تر از لوسمی‌های مزمن بودند.
• در گربه‌ها (Turinelli, 2018): ۴۶.۷٪ هیپرپلازی، ۱۵.۱٪ دیسپلازی، ۱۱.۲٪ بدخیمی و ۹.۹٪ آپلازی/هیپوپلازی.

نکته برای آزمون: درصد تشخیص نئوپلازی در سگ ۱۸٪ است. هیپوپلازی کمتر از ۵٪ موارد را تشکیل می‌دهد.

پاسخ به سوال ۷: بیماری‌های اختصاصی مغز استخوان (آپلازی، میلوفتیزیس، MDS و میلوفیبروز)

الف) آپلازی/هیپوپلازی BM (Bone Marrow Aplasia-Hypoplasia)

• علت: کاهش یا فقدان سلول‌های پیش‌ساز. معمولاً به دلیل داروها (گریزئوفولوین در گربه، فنیل‌بوتازون در سگ، استروژن)، عفونت‌ها (ارلیشیوز، لیشمانیوز، FeLV).
• درمان: پس از رد عفونت و داروها، می‌توان آزمایشی با کورتیکواستروئید (Immunosuppressive Corticosteroids) انجام داد، چون سندرم پاسخ‌دهنده به کورتیکواستروئید در کلینیک دیده شده است. استروئیدهای آنابولیک و اریتروپویتین بی‌اثرند.

ب) میلوفتیزیس (Myelophthisis) - جایگزینی مغز استخوان

• علت: نفوذ سلول‌های نئوپلاستیک یا التهابی به BM که جای سلول‌های طبیعی را می‌گیرند (لوسمی، لنفوم، هیستوسیتوز، یا گرانولوم‌های قارچی مثل هیستوپلاسما).
• تشخیص: بیوپسی هسته‌ای (Core biopsy) از آسپیراسیون ارجحیت دارد، چون ضایعات ممکن است Patchy (تکه‌تکه) باشند.
• درمان: هدف قرار دادن تومور اولیه یا عامل عفونی.

ج) سندرم‌های میلودیسپلاستیک (Myelodysplastic Syndromes - MDS)

• ویژگی: حالت پیش‌لوسمی. یعنی قبل از بروز لوسمی حاد (AML) رخ می‌دهد. در گربه‌ها شایع‌تر است و بیش از ۸۰٪ موارد با FeLV مرتبط هستند.
• یافته‌های خون: ماکروسیتوز (MCV بالا)، رتیکولوسیتوپنی، و وجود nRBC در خون، همراه با پان‌سیتوپنی.
• یافته‌های BM: هیپرسلولار (پر سلول)، افزایش نسبت Myeloid:Erythroid، کمتر از ۳۰٪ بلاست، و دیسپلازی در رده‌های مختلف (مگالوبلاست، متامیلوسیت غول‌پیکر).
• پیش‌آگهی: حدود یک‌سوم گربه‌ها طی هفته‌ها تا ماه‌ها به لوسمی حاد تبدیل می‌شوند.
• درمان: درمان حمایتی (مایعات، آنتی‌بیوتیک، ترانسفیوژن) و دوز پایین سیتوزین آرابینوزید (Cytosine Arabinoside) به عنوان القاکننده تمایز (Differentiation inducer) توصیه می‌شود. > متن اصلی: “Myelodysplastic syndromes (MDSs) include a host of hematologic and cytomorphologic changes that may precede the development of acute leukemias… more than 80% of cats in whom the FeLV status was investigated were found to be viremic.”

د) میلوفیبروز و استئوسکلروز (Myelofibrosis and Osteosclerosis)

• علت: تکثیر فیبروبلاست‌ها یا استئوبلاست‌ها در پاسخ به ویروس (FeLV) یا کم‌خونی همولیتیک مزمن (مثل کمبود پیروات کیناز) که حفره BM را با بافت فیبروز یا استخوان پر می‌کند.
• نشانه خاص در خون محیطی: الیپتوسیتوز (Elliptocytosis) و داکریوسیتوز (Dacryocytosis - سلول قطره‌اشکی) در سگ‌ها علامت شاخص است. (به تصویر ۸۶.۳ (FIG 86.3) مراجعه کنید که الیپتوسیت‌ها را نشان می‌دهد).
• درمان فوق‌العاده مهم: برخلاف تصور عموم، این بیماری در سگ‌ها اغلب با درمان سرکوب‌کننده ایمنی (Immunosuppressive) شامل ترکیب کورتیکواستروئید و آزاتیوپرین (Azathioprine) پاسخ می‌دهد و بهبود می‌یابد! > متن اصلی: “In my experience, the clinical and hematologic features associated with myelofibrosis in dogs frequently resolve after immunosuppressive treatment with a combination of corticosteroids and azathioprine.”

💎 جمع‌بندی نهایی برای آزمون (Take-home Messages):

1. همیشه نوتروپنی را بررسی کنید، نه صرفاً لوکوپنی را.
2. اگر کم‌خونی رجنراتیو همراه با سیتوپنی است، به تخریب محیطی (مثلاً همانژیوسارکوم طحال یا DIC) فکر کنید، نه نارسایی مغز استخوان.
3. در سگ نر عقیم‌نشده با پان‌سیتوپنی، اول تومور سلول سرتولی را در بیضه‌های نزول‌نکرده جستجو کنید.
4. بیوپسی BM در سندرم ایوانز و DIC انجام نمی‌شود (چون کارخانه سالم است).
5. MDS در گربه‌ها تقریباً مترادف با عفونت FeLV است، اما همیشه به معنای مرگ نیست؛ بیماری‌های ثانویه را هم بررسی کنید.
6. میلوفیبروز در سگ اغلب به درمان سرکوب‌کننده ایمنی پاسخ می‌دهد؛ پس قبل از قطع امید، درمان را امتحان کنید.

بازگشت به فهرست دانشنامه